Procedimiento para la preparación de N-(1-feniletil)anilinas, sales, y solvatos de las mismas útiles como antagonistas de 5-HT6 de serotonina.

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N-(1-feniletil)anilinas, sales, y solvatos de las mismas, a intermedios nuevos, y al uso de los intermedios en la preparación de antagonistas de 5-HT6 de serotonina

Procedimiento para la preparación de N-(1-feniletil)anilinas, sales, y solvatos de las mismas útiles como antagonistas de 5-HT6 de serotonina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N-(1-feniletil)anilinas, sales, y solvatos de las mismas, a nuevos intermedios, y a la utilización de los intermedios en la preparación de antagonistas de 5-HT6 de serotonina.

Antecedentes de la invención

Se han identificado múltiples subtipos de receptores (5-hidroxitriptamina o 5-HT) de serotonina. De particular interés es el receptor de serotonina 5-HT-6, cuyo gen humano fue clonado y caracterizado por Kohen et al. (J. Neurochem. 66: 47-56, 1996). El receptor 5-HT6 (5-HT6R) estimula la adenilil ciclasa a través del acoplamiento G(s) y regula varios sistemas de neurotransmisores incluyendo glutamato, aspartato y acetilcolina.

Los 5-HT6Rs se han localizado principalmente en tubérculos olfativos, estriato, núcleo accumbens, e hipocampo, hallando también niveles inferiores en las amígdalas y el hipotálamo. El ARNm de 5-HT6 parece estar presente casi exclusivamente en el cerebro con poca evidencia de su presencia en los tejidos periféricos. Por lo tanto, se ha propuesto el antagonismo de 5-HT6 como una estrategia prometedora para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con trastornos neuropsiquiátricos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, trastornos afectivos bipolares, Parkinson, esquizofrenia) sin tener potenciales efectos secundarios periféricos.

Como tales, los compuestos con una mayor afinidad y selectividad por el receptor 5-HT6 representan un potencial real para el tratamiento de la disfunción cognitiva. En una serie de estudios se han identificado varios antagonistas de 5-HT6R, por ejemplo, por Isaac, M. et al. (2000) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721); y en publicaciones de patentes tales como WO00/34242, WO99/37623, WO99/42465, y WO99/02502.

De particular interés son los compuestos descritos en WO06/081332 que tienen actividad antagonista del receptor 5-HT6 y se cree que son útiles en el tratamiento o la prevención de la obesidad y la diabetes tipo II, así como en el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de memoria, trastornos del sueño, trastornos por apetito desenfrenado, migraña, anorexia, bulimia, trastornos obsesivos compulsivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y/o esquizofrenia, abuso de drogas, y Trastornos por Déficit de Atención con Hiperactividad (ADHD).

Entre los compuestos descritos en WO06/081332, se ha hallado que el Compuesto A (sal de clorhidrato de [1-(5-Cloro-2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-(2-metanosulfonil-5-piperacin-1-il-fenil)-amina), es un antagonista del receptor 5-HT6 (K = 4 nM) altamente selectivo (más de 100 veces el margen de seguridad para más de 70 receptores ensayados), con una excelente biodisponibilidad en perros (F = 81%) y vida media (T1/2 = 5 h) después de la administración oral (5 mg/kg). El Compuesto A también mostró una inhibición de CYP no significativa (IC₅₀ > 7,5 mM para CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19; IC₅₀ = 7,8 μM para CYP2D6) y posee una excelente estabilidad (HLM = > 90 minutos). Se indica que en estudios in vivo, el Compuesto A induce una reducción significativa en la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratas y ratones después de la dosificación subcrónica (10 y 30 mg/kg qd, i.p.).

Según la ruta sintética general y el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 de la solicitud de patente mencionada anteriormente, el Compuesto A puede prepararse mediante la reacción de una feniletil amina con el benceno sustituido apropiado en presencia de la base N,N-diisopropiletilamina, y el disolvente acetonitrilo o DMF, seguido de la reacción del producto resultante purificado con piperacina en presencia de la misma base.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una ruta sintética alternativa para la preparación del Compuesto A y N-(1-feniletil)anilinas en general, así como sales y solvatos de las mismas.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una ruta sintética alternativa para la preparación del Compuesto A y N-(1-feniletil)anilinas en general, así como sales y solvatos de los mismos, donde dicha ruta puede mejorar por lo menos uno o más de los siguientes parámetros relacionados con el procedimiento, es decir, pureza, rendimiento, simplificación de la ruta sintética, uso de procedimientos "one-pot", uso de condiciones accesibles, uso de condiciones respetuosas con el medio ambiente, uso de reactivos no tóxicos, mejor procesabilidad de los reactivos, procedimiento adaptable a escala industrial.

En uno de los diversos intentos para diseñar y evaluar un procedimiento sintético optimizado para la producción industrial del Compuesto A y N-(1-feniletil)anilinas en general, los inventores han hallado sorprendentemente que dichos compuestos se pueden preparar haciendo reaccionar una fenilamina con un benzaldehído sustituido deseado, dando lugar a la correspondiente N-bencilidenanilina, que puede reaccionar posteriormente con un metilo nucleófilo, dando lugar de este modo a la estructura base buscada de N-(1-feniletil)anilinas.

La N-bencilideanilina es un reactivo particularmente útil ya que contribuye a una mejor ruta en la preparación de N-(1-feniletil)anilinas, ofrece versatilidad a la ruta y permite la adaptación a escala industrial del procedimiento.

Este procedimiento sintético optimizado es adecuado para la producción industrial ya que permite la producción de N-(1-feniletil)anilinas con mayores rendimientos, tal y como se demostrará en los ejemplos ilustrados más adelante.

En una realización particular, este procedimiento sintético optimizado conlleva la ventaja adicional de que puede realizarse en un procedimiento de "one-pot", tal y como se describirá en la parte experimental.

Descripción resumida de la invención

Una realización de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (X), y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo,

comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de formula (IX) con un metilo nucleófilo en un disolvente orgánico a una temperatura entre -100 y 50ºC;

donde en cada uno de los compuestos de fórmula (IX) y (X), independientemente,

Y hskip0.6cm es halo o 4

R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi C_1-3; o dos sustituyentes adyacentes del grupo de R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ que junto con los dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el anillo

donde

Otra realización de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IX), tal y como se ha definido en el párrafo anterior, comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII)...

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (X), y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo,

comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un metilo nucleófilo en un disolvente orgánico a una temperatura entre -100 y 50ºC;

donde en cada uno de los compuestos de fórmula (IX) y (X), independientemente,

Y hskip0.6cm es halo o 112

R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi C_1-3; o dos sustituyentes adyacentes del grupo de R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ que junto con los dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el anillo

donde

2. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IX) tal y como se ha definido en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en condiciones deshidratantes, opcionalmente utilizando un agente desecante, y opcionalmente en presencia de un catalizador,

donde

Y, X, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ son tal y como se han definido en la reivindicación 1.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (IX) se obtiene mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en condiciones deshidratantes, opcionalmente utilizando un agente desecante, y opcionalmente en presencia de un catalizador;

donde

Y, X, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ son tal y como se han definido en la reivindicación 1.

4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (X) tal y como se ha definido en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en condiciones deshidratantes, opcionalmente utilizando un agente desecante, y opcionalmente en presencia de un catalizador,

obteniendo de este modo el compuesto de fórmula (IX)

y seguidamente se adiciona a la mezcla de reacción de un metilo nucleófilo en un disolvente orgánico a una temperatura entre -100 y 50ºC; donde

Y, X, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ son tal y como se han definido en la reivindicación 1;

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que el compuesto de fórmula (VII) se obtiene mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (VI) con un agente reductor en un disolvente orgánico a una temperatura entre -20 y 80ºC,

donde

Y y X son tal y como se han definido en la reivindicación 1.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que cuando X es -S- en el compuesto de fórmula (X), este compuesto reacciona adicionalmente con un oxidante en un disolvente seleccionado entre agua, uno o más disolventes orgánicos, y mezclas de los mismos, obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (Xa), y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo,

donde

Y, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ son tal y como se han definido en la reivindicación 1.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6, en el que cuando Y es halo en el compuesto de fórmula (X) o (Xa), este compuesto reacciona adicionalmente con un compuesto de fórmula (IV) en un disolvente orgánico, opcionalmente en presencia de una base, a una temperatura entre 20 y 150ºC,

donde

R¹ y n son tal y como se han definido en la reivindicación 1;

obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (Xb) o (Xc), respectivamente, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo,

donde

X, R¹, n, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ son, cada uno independientemente, tal y como se han definido en la reivindicación 1.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que cuando X es -S- en el compuesto de fórmula (Xb), este compuesto reacciona adicionalmente con un oxidante en un disolvente seleccionado entre agua, uno o más disolventes orgánicos, y mezclas de los mismos, obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (Xc), y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo,

donde

R¹, n, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ son, cada uno independientemente, tal y como se han definido en la reivindicación 1.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 6, 7, u 8, en el que el compuesto de fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc) reacciona adicionalmente con un ácido en un disolvente orgánico, obteniendo de este modo una sal del compuesto de fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc), respectivamente.

10. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que cuando Y es y X es -SO₂- en el compuesto de fórmula (VI), dicho compuesto se obtiene mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) tal y como se han definido en la reivindicación 7, en un disolvente orgánico, opcionalmente en presencia de una base, a una temperatura entre 20 y 150ºC;

donde

R^IV es halo, o un sulfonato seleccionado entre nonaflato, tresilato, nosilato, mesilato, tosilato, brosilato, y triflato.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que cuando R^IV es un sulfonato en el compuesto de fórmula (III), dicho compuesto se obtiene mediante la desprotección del compuesto de fórmula (II) y la reacción del grupo hidroxilo resultante con un agente sulfonilante, en un disolvente orgánico, en presencia de una base,

donde

R^III es alquilo C_1-6, bencilo, sililo, p-metoxibencilo, o -C(=O)-R^V; y

R^V es hidrógeno, alquilo C_1-6, fenilo, o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, o p-nitrofenilo.

12. Procedimiento según la reivindicación 10 u 11, en el que cuando R^IV es halo en el compuesto de fórmula (III), cada uno de los compuestos de fórmula (III) y (II) se obtiene mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) con un azufre nucleófilo en un disolvente orgánico, a una temperatura entre 50 y 150ºC

donde

R^I es halo o -OR^III;

R^II es halo;

R^III es alquilo C_1-6, bencilo, sililo, p-metoxibencilo, o -C(=O)-R^V; y

R^V es hidrógeno, alquilo C_1-6, fenilo, o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, o p-nitrofenilo.

13. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que cuando X es -S- e Y es halo en el compuesto de fórmula (VI), dicho compuesto se obtiene mediante la reacción del compuesto de fórmula (V) con un azufre nucleófilo portador de metilo, en una mezcla de un disolvente orgánico y agua, a una temperatura entre -40 y 150ºC,

donde

Y es halo; y

R^II es halo.

14. Compuesto de fórmula (IX)

donde

Y hskip0.6cm es halo, o 129

R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi C_1-3; o dos de entre R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ adyacentes que junto con los dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el anillo

donde

15. Compuesto de fórmula (X)

donde

R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi C_1-3; o dos de entre R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ adyacentes que junto con los dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el anillo

donde

16. Compuesto de fórmula (VI)

donde

Y hskip0.6cm es 134

17. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el metilo nucleófilo es haluro de metil magnesio o metil litio.

18. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico se selecciona entre tetrahidrofurano, heptanos, dioxano, y tolueno.

19. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura está entre -100 y -40ºC.

20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que las condiciones deshidratantes son la eliminación azeotrópica de agua de un disolvente orgánico.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el disolvente orgánico es tolueno o tetrahidrofurano.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que el agente desecante se selecciona entre MgSO₄ anhidro, NaSO₄ anhidro, y tamices moleculares.

23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que el catalizador se selecciona entre ácido canforsulfónico, SiO₂, TiCl₄, y ácido p-toluenosulfónico.

24. Uso del compuesto de fórmula (IX) según la reivindicación 14, como intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc), sales, y solvatos del mismo, tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6-9.

25. Uso del compuesto de fórmula (X) según la reivindicación 15, como intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula (Xa), (Xb, o (Xc), sales, y solvatos del mismo tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 6-9.

26. Uso del compuesto de fórmula (VI) según la reivindicación 16, como intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc), sales, y solvatos del mismo tal y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6-9,