MÉTODOS PARA VALORAR EL RIESGO DE INTERVENCIONES CARDÍACAS BASADO EN EL GEN GDF-15.

Método para averiguar si un sujeto afectado de un síndrome coronario agudo necesita una intervención cardíaca,

el cual consiste en a) determinar la cantidad del factor de diferenciación de crecimiento (GDF-15) en una muestra de sangre, suero o plasma de un sujeto necesitado de una intervención cardíaca y b) comparar la cantidad de GDF-15 encontrada en la etapa a) con una cantidad de referencia de 1200 pg/ml, de manera que una cantidad de GDF-15 superior a 1200 pg/ml indica que un sujeto es susceptible de terapia cardíaca y dicha intervención cardíaca se elige del grupo constituido por angioplastia coronaria percutánea, angioplastia coronaria transluminal percutánea con balón, angioplastia láser e implantación de stent coronario o implantación de bypass

La presente invención se refiere a un método para averiguar si un sujeto está preparado para una intervención cardíaca, basándose en la determinación del factor de diferenciación del crecimiento-15 (GDF-15) en una muestra de un sujeto necesitado de una intervención cardíaca.

Una de las aspiraciones de la medicina moderna es proporcionar tratamientos personalizados o individualizados, es decir, que tengan en cuenta las necesidades o riesgos de cada paciente. Los regímenes de tratamiento personalizado o individualizado también deben tenerse en cuenta para medidas de urgencia. Concretamente, en caso de episodios cardiovasculares agudos hay que optar por un determinado régimen de tratamiento, usualmente en un corto espacio de tiempo. Las complicaciones cardiovasculares, en particular las enfermedades del corazón, son la causa principal de morbilidad y mortalidad en el hemisferio occidental. Las complicaciones cardiovasculares pueden permanecer asintomáticas durante largos periodos de tiempo. No obstante pueden tener consecuencias graves cuando ocurre un episodio cardiovascular agudo, tal como infarto de miocardio, a causa de la complicación cardiovascular.

Las técnicas convencionales de diagnóstico de complicaciones cardiovasculares incluyen mediciones electrocardiográficas y ecocardiográficas, análisis de los síntomas e historial previo del paciente, tal como dolor pectoral y análisis de algunos parámetros clínicos. Estas técnicas convencionales se han reforzado últimamente con el análisis de biomarcadores y en particular de los niveles de troponinas cardíacas en muestras de sangre de pacientes de urgencias. Por otra parte los péptidos natriuréticos también están descritos como biomarcadores adecuados para diagnosticar complicaciones cardiovasculares. Aún más recientemente se ha sugerido que el GDF15 también es un indicador de complicaciones cardiovasculares (US 2003/0232385; Kempf 2006, Circ Res 98: 351360). El factor de diferenciación del crecimiento-15 (GDF-15) es un miembro de la superfamilia de citocinas que incluye los factores de crecimiento transformante-β. El GDF-15 fue identificado al principio como citocina inhibidora de macrófagos tipo 1 (MIC-1) y posteriormente también se denominó factor de crecimiento transformante-β placentario (Bootcov 1997, Proc Natl Acad Sci 94:11514-11519; Tan 2000, Proc Natl Acad Sci 97:109-114). Recientemente se ha demostrado que los cardiomiocitos cultivados expresan y secretan GDF-15 a través de vías de señalización dependientes de óxido nítrico y estrés nitrosante cuando se someten a isquemia y reperfusión simuladas. Asimismo, empleando un modelo de lesión por isquemia y reperfusión miocárdica en ratón, se ha observado que los niveles de expresión de GDF-15 aumentan rápidamente en la zona isquémica tras la ligadura de la arteria coronaria y permanecen elevados durante varios días en el miocardio perfundido (Kempf loc. cit.).

En un estudio realizado con mujeres inicialmente sanas (Brown, D. A. y otros, 2002, Concentration in plasma of macrophage inhibitory cytokine-1 and risk of cardiovascular events in women: a nested case-control study

[Concentración de citocina inhibidora de macrófagos tipo 1 en plasma y riesgo de episodios cardiovasculares en mujeres: un estudio de casos y controles anidados], The Lancet, 359: 2159-2163) se ha demostrado que los mayores niveles de GDF-15 predicen episodios cardiovasculares en esta población. Se ha revelado que el nivel umbral indicativo de un riesgo elevado era de 856 pg/ml de GDF-15. Análogamente la patente US 2003/0232385 revela que los niveles de GDF-15 superiores a 850 pg/ml indican un mayor riesgo de episodios cardiovasculares. Kempf y otros (Circulation, vol. 114, Suppl. S, p. 721), publicado en octubre de 2006, demuestran que los niveles circulantes de GDF-15 están relacionados con la gravedad del fallo cardíaco crónico y predicen el riesgo de muerte.

Las técnicas convencionales, sobre todo en caso de situaciones urgentes, no sirven normalmente para un obtener un diagnóstico fiable y/o para valorar el riesgo. Por tanto en base a dichas técnicas de diagnóstico no puede establecerse con suficiente exactitud un régimen de tratamiento personalizado. Como consecuencia muchos pacientes recibirán un régimen de tratamiento que es insuficiente o que puede tener efectos secundarios adversos. En muchos casos los episodios cardiovasculares agudos, una vez determinados por las técnicas convencionales de diagnóstico arriba citadas y/o por los niveles de troponina del paciente, suelen tratarse mediante intervenciones cardíacas. Estas intervenciones cardíacas incluyen varios tipos de operaciones angioplásticas y/o cirugía de derivación coronaria, que se llevan a cabo para restituir el flujo sanguíneo correcto, p.ej. en el interior de los vasos coronarios. Sin embargo estas intervenciones no siempre tienen éxito e incluso pueden ser perjudiciales para el paciente. Además son largas y caras. Las mismas dificultades y deficiencias de las técnicas corrientes de evaluación de riesgos se encuentran en las intervenciones a pacientes de fallo cardíaco, p.ej. en terapias farmacológicas tales como el tratamiento con un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina, con un bloqueador del receptor de angiotensina, con un beta-bloqueador o con un antagonista de la aldosterona, y en terapias intervencionistas tales como la terapia de resincronización cardíaca (TRC) o el desfibrilador cardioversor implantable (DCI).

Por consiguiente se necesitan medidas de diagnóstico o pronóstico que permitan la estratificación del riesgo individual de un paciente supuestamente necesitado de un determinado régimen de tratamiento, tal como una intervención cardíaca.

El problema técnico subyacente a la presente invención puede interpretarse como la provisión de medios y métodos para satisfacer las necesidades antedichas.

Por tanto la presente invención se refiere a un método para identificar un sujeto susceptible de una intervención cardíaca, que comprende

a) determinar la cantidad de GDF-15 en una muestra de un sujeto necesitado de una intervención cardíaca y

b) comparar la cantidad de GDF-15 determinada en la etapa a) con una cantidad de referencia, para poder identificar un sujeto susceptible de una intervención cardíaca.

El método de la presente invención es, preferiblemente, un método in vitro. Además puede incluir etapas adicionales a las indicadas explícitamente arriba. Por ejemplo, las etapas adicionales pueden consistir en tratamientos previos de la muestra o en la evaluación de los resultados obtenidos por el método. El método de la presente invención se puede usar igualmente para controlar, confirmar y subclasificar un sujeto necesitado de una intervención cardíaca. El método se puede llevar a cabo manualmente o con asistencia automática. Preferiblemente la etapa (a) y/o (b) puede estar total o parcialmente automatizada, p.ej. mediante un aparato sensor adecuadamente robotizado para la determinación de la etapa (a) o una comparación por ordenador en la etapa (b).

Tal como se usa aquí, el término “identificar” significa valorar si un sujeto es susceptible de intervención cardíaca o no. Normalmente, como comprenderán los especialistas en la materia, tal valoración no pretende ser correcta para todos (es decir el 100%) los sujetos objeto de identificación. No obstante el término requiere la identificación de una porción estadísticamente significativa de sujetos (p.ej. una cohorte en un estudio de cohortes). El especialista en la materia puede determinar sin más si una porción es estadísticamente significativa empleando varias herramientas bien conocidas de valoración estadística, p.ej. determinación de intervalos de confianza, determinación del valor p, prueba t-Student, prueba de Mann-Whitney, etc. Hay descripciones detalladas en Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983. Los intervalos de confianza preferidos son al menos del 90%, al menos del 95%, al menos del 97%, al menos del 98% o al menos del 99%. Los valores p son preferiblemente de 0,1, 0,05, 0,01, 0,005 o 0,0001. Con mayor preferencia al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90% de los sujetos de una población se pueden identificar correctamente por el método de la presente invención.

Tal como se usa aquí, el término “sujeto” se refiere a animales, preferentemente mamíferos y con mayor preferencia humanos.

En cualquier caso el método antedicho de la presente invención contempla que el sujeto esté “necesitado... [Seguir leyendo]

1. Método para averiguar si un sujeto afectado de un síndrome coronario agudo necesita una intervención cardíaca, el cual consiste en

a) determinar la cantidad del factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15) en una muestra de sangre, suero o plasma de un sujeto necesitado de una intervención cardíaca y

b) comparar la cantidad de GDF-15 encontrada en la etapa a) con una cantidad de referencia de 1200 pg/ml, de manera que una cantidad de GDF-15 superior a 1200 pg/ml indica que un sujeto es susceptible de terapia cardíaca y dicha intervención cardíaca se elige del grupo constituido por angioplastia coronaria percutánea, angioplastia coronaria transluminal percutánea con balón, angioplastia láser e implantación de stent coronario

o implantación de bypass.

2. El método de la reivindicación 1, que además comprende la determinación de la cantidad de una troponina cardíaca en dicha muestra del sujeto y la comparación de la cantidad de troponina cardíaca con una cantidad de referencia.

3. El método de la reivindicación 2, en que dicha troponina cardíaca es la troponina T.

4. El método según una de las reivindicaciones 1 a 3, que además comprende la determinación de la cantidad de un péptido natriurético en dicha muestra del sujeto y la comparación de la cantidad del péptido natriurético con una referencia.

5. El método de la reivindicación 4, en que dicho péptido natriurético es el NT-proBNP.

6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el cual dicha cantidad de referencia es de 0,01 ng/ml para la troponina cardíaca y dicha troponina cardíaca es la troponina T.

7. El método de la reivindicación 6, en el cual una cantidad de la troponina cardíaca superior a la cantidad de referencia indica que un sujeto es susceptible de una intervención cardíaca.

8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el cual dicha cantidad de referencia es de 1000 pg/ml para el péptido natriurético y dicho péptido natriurético es el NT-proBNP.

9. El método de la reivindicación 8, en el cual una cantidad del péptido natriurético superior a la cantidad de referencia indica que un sujeto es susceptible de una intervención cardíaca.