Método para preparar una composición de trans-(-)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol,

que comprende: permitir que una composición que comprende (±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(-)-Δ 9 ­ tetrahidrocannabinol, o una composición de trans-(+)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol, que comprende: permitir que una composición que comprende (±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(+)-Δ 9 ­ tetrahidrocannabinol, en donde el (±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol se obtiene a partir de (±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol cristalino, y en donde el (±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene dejando que trans-(-)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo: (a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)Δ 9 -tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ 9 ­ tetrahidrocannabinol; (b) separando el trans-(-)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y (c) formando una primera composición que comprende el trans-(+)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol, trans-(-)-Δ 9 ­ tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos para purificar trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol o trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol; composiciones que comprenden formas purificadas de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol o trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol; y se consideran también métodos para tratar o prevenir una condición tal como dolor, emesis, pérdida de apetito o pérdida de peso, que comprenden la administración de una forma purificada de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol a un paciente que lo necesite.

2. Antecedentes de la invención

El (-)-6a,10a-Trans-Δ9-tetrahidrocannabinol (“(-)-Δ9-THC”) es responsable principalmente de los efectos antieméticos asociados al cannabis (S.E. Sallen et al., N. Engl. J. Med. 302:135 (1980); A.E. Chang et al., Cancer 47:1746 (1981); y D. S. Poster et al., J. Am. Med. Asso. 245:2047 (1981)). Se ha informado de que tanto el trans-(-)Δ9-THC como el trans-(+)-Δ9-THC, los enantiómeros trans-(-)- y trans-(+)-, respectivamente, del (±)-Δ9-THC, son útiles para el tratamiento del dolor, informándose de que el trans-(-)-Δ9-THC es más potente que el trans-(+)-Δ9-THC (véase, por ejemplo, G. Jones et al., Biochem. Pharmacol. 23:439 (1974); S.H. Roth, Can. J. Physiol. Pharmacol.

56:968 (1978); B.R. Martin et al., Life Sciences 29:565 (1981); M. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 34:823 (1988); y

M. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 40:547 (1991)). Se ha informado de que el trans-(-)-Δ9-THC es útil como antiemético para aliviar náuseas y vómitos en pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer y para estimular el aumento de peso en pacientes que padecen infección por VIH sintomática (véase la patente U.S. n.º 6.703.418 B2 de Plasse). Actualmente, Unimed Pharmaceuticals, Inc. vende como Marinol®, en dosis de 2,5, 5, y 10 mg, una formulación encapsulada de trans-(-)-Δ9-THC sintético (“dronabinol”) en aceite de sésamo.

El trans-(-)-Δ9-THC se puede extraer del hachís (véase, Y. Gaoni et al., J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971); y la patente U.S. n.º 6.365.416B1 de Elsohly et al.). Sin embargo, la concentración de trans-(-)-Δ9-THC en hachís va desde aproximadamente solo entre el 1 y el 5% dependiendo de la fuente y, aún después de la extracción, el trans-()-Δ9-THC se debe separar de otras impurezas tales como isómeros cannabinoides.

R.F. Turk et al., J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971) describen un método para aislar trans-(-)-Δ9-THC de la marihuana, pero el producto contenía una cantidad indeterminada de precursores carboxílicos de THC.

Los párrafos siguientes se refieren a métodos conocidos que pretenden producir trans-(-)-Δ9-THC o

(±)-Δ9-THC: La patente U.S. n.º 3.560.528 de Petrizilka describe la reacción de (+)-p-menta-2,8-dien-1-ol con olivetol en presencia de ácido p-toluensulfónico monohidrato (“PTSAH2O”) o ácido trifluoroacético en benceno en reflujo para proporcionar (-)-Δ8-THC, el cual se puede convertir en trans-(-)-Δ9-THC mediante la adición de HCl seguida por una deshidrocloración (véase J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967), de Y. Mechoulam et al.; y J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972), de R. Mechoulam et. al.). La patente U.S. n.º 4.025.516 de Razdan et al. describe la reacción de una mezcla de cis/trans-(+)-p-menta2,8-dien-1-ol con olivetol en un disolvente orgánico inerte en presencia de un exceso de un agente deshidratante no alcalino y un catalizador ácido para formar trans(-)-Δ9-THC; esta patente describe también la reacción de (-)-cannabidiol (“(-)-CBD”) o (-)-CBD anormal (“(-)-abn-CBD”) con un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro eterdietílico (“BF3·Et2O”) en un disolvente inerte bajo condiciones anhidras para formar trans(-)-Δ9-THC.

R. K. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc. 96:5860 (1974), describen la reacción de una mezcla de cis/trans-(+) pmenta-2,8-dien-1-ol con olivetol en presencia de BF3Et2O al 1 %, cloruro de metileno y sulfato de magnesio anhidro para formar trans-(-)-Δ9-THC. La patente U.S. n.º 4.381.399 de Olsen et al. describe un método para separar trans-(-)-Δ9-THC de una mezcla sintética cruda, comprendiendo dicho método la esterificación de la mezcla cruda, el aislamiento del éster resultante de trans-(-)-Δ9-THC, la hidrólisis del éster, y la destilación de trans-(-)-Δ9-THC a presión reducida.

K.E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967) describe la hidrólisis de (±)-1-mnitrobencenosulfonato-6a,10a-trans-Δ9-tetrahidrocannabinol con NaOH en metanol acuoso para proporcionar (±)-Δ9-THC, que posteriormente se cristalizó a partir de hexano.

E.G. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc. 88:367 (1966) describe la reacción de citral con olivetol en etanol acidificado para formar (±)-Δ9-THC con un rendimiento de aproximadamente el 35%.

S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993) describe un método para resolver trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC a partir de una composición que comprende cantidades equimolares del enantiómero trans-()- y (+)- . A pesar de los métodos descritos, sigue existiendo la necesidad de métodos mejorados para la producción de trans-(-)-Δ9-THC en forma pura o sustancialmente pura. La mención de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es una admisión de que dicha referencia constituya técnica anterior con respecto a la solicitud.

3. Resumen de la Invención

La invención se refiere a métodos para preparar una composición que comprende trans-(-)-Δ9-THC o trans(+)-Δ9-THC.

En una realización, la invención se refiere a un método para preparar una composición que comprende por lo menos aproximadamente un 98% en peso de trans-(-)-Δ9-THC basándose en la cantidad total de cannabinoides.

La invención se refiere también a métodos para preparar una composición que comprende por lo menos aproximadamente un 98% en peso de trans-(+)-Δ9-THC basándose en la cantidad total de cannabinoides.

En particular, la invención se refiere a un método para preparar una composición de trans-(-)-Δ9

tetrahidrocannabinol, que comprende: permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, o una composición de trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, que comprende:

permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, en donde el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol se obtiene a partir de (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, y en donde el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene dejando que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar.

La invención se refiere además a un método para elaborar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, que

comprende: permitir que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol... [Seguir leyendo]

1. Método para preparar una composición de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, que comprende:

permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol, o una composición de trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, que comprende:

permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol,

en donde el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol se obtiene a partir de (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, y en donde el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene dejando que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)Δ9-tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar.

2. Método de la reivindicación 1, en el que la composición de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol comprende por lo menos aproximadamente un 98 % en peso de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol basado en la cantidad total de trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol; y en el que la composición de trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol comprende por lo menos aproximadamente un 98 % en peso de trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol basado en la cantidad total de trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol y trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol en donde el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol se obtuvo permitiendo que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalizasen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino y una fase líquida.

3. Método de la reivindicación 2, en el que la composición de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol comprende por lo menos aproximadamente un 99,5 % en peso, preferentemente por lo menos aproximadamente un 99,8 % en peso de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol basado en la cantidad total de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol.

4. Método de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol comprende por lo menos aproximadamente un 98 % en peso, preferentemente por lo menos aproximadamente un 99 % en peso, y más preferentemente por lo menos aproximadamente un 99,5 % en peso de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol basado en la cantidad total de cannabinoides.

5. Método de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol está presente en la primera composición en una cantidad de entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,25 equivalentes molares, preferentemente entre aproximadamente 0,9 y aproximadamente 1,1 equivalentes molares, más preferentemente entre aproximadamente 0,95 y aproximadamente 1,05 equivalentes molares y aún más preferentemente de forma aproximada 1 equivalente molar por equivalente molar de trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol.

6. Método de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol comprende por lo menos aproximadamente un 95 % en peso, preferentemente por lo menos aproximadamente un 98 % en peso y más preferentemente por lo menos aproximadamente un 99 % en peso de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol basado en la cantidad total de cannabinoides.

7. Método de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente orgánico no polar es un hidrocarburo (C4C10)alifático de cadena lineal o cadena ramificada, un hidrocarburo (C4-C10)cicloalifático, o cualquier mezcla de los mismos, en donde el hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada es preferentemente pentano, hexano, heptano, isooctano, o cualquier mezcla de los mismos y es más preferentemente n-heptano.

8. Método de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la primera composición comprende además un cristal semilla de (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol.

9. Método de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el disolvente de elución es un alquilo(C1-C4) de cadena lineal

o cadena ramificada sustituido con uno o más -OH, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -halo, o -CN; un hidrocarburo(C4-C10)alifático de cadena lineal o cadena ramificada; un hidrocarburo (C5-C7)cicloalifático, sustituido opcionalmente con uno o más -R1; un éter(C4-C7)cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R1; un hidrocarburo aromático sustituido opcionalmente con uno o más -R1, -halo, -CH2(halo), CH(halo)2, C(halo)3 -O(C1-C6)alquilo; o cualquier mezcla de los mismos, en donde R1 es (C1-C4)alquilo, preferentemente en donde el disolvente de elución es un alquilo(C1-C4) de cadena lineal o cadena ramificada sustituido con uno o más -OH, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -halo, o -CN, más preferentemente en donde el disolvente de elución es metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, cloruro de metileno, o cualquier mezcla de los mismos y aún más preferentemente en donde el disolvente de elución es una mezcla de n-heptano y 2-propanol.

10. Método de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la fase quiral estacionaria es un óxido inorgánico que tiene un grupo colgante enlazado al óxido inorgánico, preferentemente en donde el óxido inorgánico es sílice o alúmina y más preferentemente en donde el óxido inorgánico es sílice y el grupo colgante es tris(3,5dimetilfenilcarbamato) de amilosa.

11. Método de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene:

permitiendo que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b), trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar.

12. Método de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene:

permitiendo que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol de la etapa (b), y un disolvente orgánico no polar.

13. Método de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene:

permitiendo que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) haciendo entrar en contacto el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b) con trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol y un disolvente orgánico no polar para formar la primera composición; o

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) haciendo entrar en contacto el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b) con trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol y un disolvente orgánico no polar para formar la primera composición.

14. Método para elaborar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, que comprende:

permitir que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b), trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar.

15. Método para elaborar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, que comprende:

permitir que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol de la etapa (b), y un disolvente orgánico no polar.

16. Método para elaborar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, que comprende:

permitir que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) haciendo entrar en contacto el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b) con trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol y un disolvente orgánico no polar para formar la primera composición; o

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) haciendo entrar en contacto el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b) con trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol y un disolvente orgánico no polar para formar la primera composición.