MÉTODO PARA PRODUCIR IMPLANTES ALMACENABLES DOTADOS DE UNA SUPERFICIE ULTRAHIDRÓFILA.

Método para elaborar un implante almacenable con una superficie ultrahidrófila,

que consiste en introducir el implante dotado de una superficie ultrahidrófila, cuyo ángulo de contacto dinámico es de 0º hasta 10º al mojarla con agua, en una solución acuosa salina que es inerte frente a la superficie y que rodea el implante por todos los lados, y en evaporar la solución acuosa salina para que forme una capa deshidratada que estabiliza y protege la superficie del implante

La presente invención se refiere a un método para producir implantes almacenables dotados de una superficie ultrahidrófila, así como a los implantes producidos de tal modo. Además se describen métodos para preparar superficies cargadas, denominadas bioactivas, de materiales metálicos o cerámicos, que se usan para implantes tales como huesos y articulaciones artificiales, implantes dentales, o también de mínimo tamaño, p.ej. los llamados “stents”, así como otros implantes que no son objeto de la presente invención, producidos según dichos métodos y conocidos como dispositivos de liberación, que permiten una cesión controlada, p.ej. mediante disociación, de las moléculas bioactivas de los materiales del implante.

La implantación de articulaciones y huesos artificiales ha ganado una importancia creciente en los últimos años, p.ej. para el tratamiento de displasias o luxaciones articulares o de enfermedades que pueden aparecer por deterioro de las articulaciones a consecuencia de malposiciones articulares. La función de los implantes y los materiales para su producción, que además de metales como el titanio o aleaciones también pueden comprender materiales cerámicos

o plásticos como el teflón o las polilactidas, se han mejorado continuamente, de manera que en el 90-95% de los casos, tras un proceso curativo exitoso, los implantes pueden acreditar una duración de 10 años.

A pesar de estos progresos y de la mejora de los métodos operativos un implante todavía supone una intervención difícil y onerosa, sobre todo porque va acompañado de un proceso de cicatrización del implante que es muy lento y suele requerir meses de hospitalización y curas, incluyendo las medidas de rehabilitación. Aparte de los dolores, a los pacientes afectados les resulta muy molesta la duración del tratamiento y la separación del entorno habitual. Además, como el proceso de curación es largo y requiere muchos cuidados, los costes de personal y de asistencia son elevados.

En los últimos años se ha ampliado significativamente la comprensión de los procesos a nivel molecular que son necesarios para la buena incorporación de un implante. Para que un implante sea compatible con los tejidos es decisiva la compatibilidad estructural y la compatibilidad superficial. En sentido estricto la biocompatibilidad solo depende de la superficie. Las proteínas son determinantes en todos los niveles de integración. Como se explica a continuación ya lo son durante la operación del implante gracias a la formación de una capa proteica inicial absorbente y al desarrollo posterior de la cicatrización, pues esta capa es colonizada más tarde por las primeras células.

Durante la interacción molecular entre el implante, también denominado biomaterial, y el tejido tienen lugar múltiples reacciones que parecen estar ordenadas de manera estrictamente jerárquica. Como primera reacción biológica se produce la adsorción de proteínas a la superficie del biomaterial. A continuación, en la capa proteica resultante hay moléculas individuales de proteína que se transforman en sustancias señalizadoras presentes en la superficie, por ejemplo mediante variaciones de conformación, o que se liberan mediante reacciones catalíticas (proteolíticas) en forma de fragmentos proteicos que actúan como sustancias señalizadoras.

En la fase siguiente tiene lugar la colonización celular activada por las sustancias señalizadoras, la cual puede comprender un gran número de células como leucocitos, macrófagos, inmunocitos y por último también células de tejidos (fibroblastos, fibrocitos, osteoblastos, osteocitos). En esta fase juegan un papel decisivo otras sustancias señalizadoras, llamadas mediadores, como p.ej. citosinas, quimiocinas, morfógenos, hormonas tisulares y hormonas genuinas. Finalmente, en caso de biocompatibilidad se produce la integración del implante en todo el organismo y se obtiene idealmente un implante permanente.

A la luz de trabajos realizados en los últimos años a nivel osteogénico han cobrado una importancia creciente unos señalizadores químicos, llamados “proteínas morfógenas óseas” (BMP-1-BMP-15), que tienen influencia en el crecimiento óseo. Las BMPs (sobre todo BMP-2 y BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7) son proteínas osteoinductoras que estimulan la neoformación y reparación ósea mediante la proliferación y diferenciación de células precursoras en osteoblastos. Además promueven la formación de fosfatasa alcalina, receptores hormonales, sustancias específicas del hueso como el colágeno de tipo 1, osteocalcina, osteopontina y finalmente la mineralización.

Las moléculas de BMP regulan las tres reacciones clave, quimiotaxis, mitosis y diferenciación, de las respectivas células precursoras. Además las BMPs juegan un papel importante en la embriogénesis y organogénesis del hueso y de otros tejidos, conociéndose como células finales los osteoblastos, los condroblastos, los mioblastos y las células vasculares de músculo liso (cuya proliferación es inhibida por BMP-2).

Hasta ahora se conocen 15 BMPs, incluyendo múltiples isoformas. Excepto la BMP-1, las BMPs pertenecen a la superfamilia de los “factores de crecimiento transformante beta” (TGF-β), para la cual se han detectado receptores específicos en las superficies de las respectivas células. El buen resultado del uso de BMP-2 y/o BMP-7 recombinante humana en ensayos con procesos de curación defectuosa en ratas, perros, conejos y monos ha demostrado que al parecer no existe ninguna especificidad relativa a la especie.

Sin embargo los ensayos efectuados hasta la fecha, consistentes en aplicar la BMP-2 y/o la BMP-7 directamente sobre biomateriales metálicos o cerámicos, a fin de aprovechar el poder activador de las BMPs para la formación de hueso, de cara a las implantaciones, no han dado en general buen resultado.

**(Ver fórmula)**

Del estado técnico se conoce una serie de trabajos en el campo de los materiales de implante revestidos. Así, la patente WO 9926674 describe un método para preparar superficies bioactivas para implantes de materiales metálicos o cerámicos, según el cual en una primera etapa se unen covalentemente moléculas de anclaje a la superficie del material del implante y en una segunda etapa se unen covalentemente péptidos a las moléculas de anclaje.

En la patente WO 020978 se ofrece un método para preparar superficies bioactivas para implantes de materiales metálicos o cerámicos, según el cual en una primera etapa se unen covalentemente moléculas de anclaje con radicales hidrófobos a la superficie del material del implante y en una segunda etapa se superponen péptidos al material del implante así tratado, los cuales son inmovilizados debido a interacciones no covalentes entre los péptidos y los radicales hidrófobos de las moléculas de anclaje.

Por tanto según ambos documentos es preciso inmovilizar químicamente sobre la superficie del implante moléculas de anclaje que luego se unan a los péptidos por enlace químico covalente o a la superficie del implante mediante interacciones no covalentes. Los resultados de ensayo de los inventores demostraron que habían fracasado las pruebas para inmovilizar péptidos a la superficie del implante sin moléculas de anclaje.

Por parte de los inventores se encontró ahora sorprendentemente -con especial referencia a estos primeros ensayos de inmovilización de los inventores -que es posible inmovilizar péptidos sobre superficies metálicas, sobre todo factores de crecimiento de la clase TGF, p.ej. proteínas BMP, si sobre el material de implante se puede preparar una superficie que sea suficientemente hidrófila. Por parte de los inventores se encontró que esto es factible, si se crea una capa de óxido ultrahidrófila sobre la superficie metálica por tratamiento con un agente oxidante.

Los inventores han comprobado que las superficies de gran nivel energético pueden mostrar una fuerte bioadhesión a los tejidos. Como las superficies de nivel energético elevado presentan en general pequeños ángulos de contacto con el agua, una superficie de este tipo se puede identificar muy fácilmente midiendo los ángulos de contacto dinámico. Los ángulos de contacto pequeños denotan una gran humectabilidad de la superficie.

En los ángulos de contacto dinámico se distingue un ángulo de avance (θa) de un ángulo de retroceso (θr) y la diferencia entre ellos se denomina histéresis del ángulo de contacto. Ahí el ángulo de avance es característico de las propiedades hidrófilas-hidrófobas... [Seguir leyendo]

1. Método para elaborar un implante almacenable con una superficie ultrahidrófila, que consiste en introducir el implante dotado de una superficie ultrahidrófila, cuyo ángulo de contacto dinámico es de 0º hasta 10º al mojarla con agua, en una solución acuosa salina que es inerte frente a la superficie y que rodea el implante por todos los lados, y en evaporar la solución acuosa salina para que forme una capa deshidratada que estabiliza y protege la superficie del implante.

2. Método según la reivindicación 1, en el cual la solución salina se emplea en tal cantidad y concentración que después de la evaporación queda una capa deshidratada de 1 hasta 500 µm de espesor recubriendo, al menos, la superficie ultrahidrófila del implante.

3. Método según la reivindicación 1 o 2, en el cual se usa una solución acuosa salina que tras la evaporación deja una capa deshidratada que rodea el implante por todos los lados.

4. Método según una de las reivindicaciones 1 a 3, que incluye la etapa adicional de esterilización del implante.

5. Método según la reivindicación 4, en el cual la esterilización del implante incluye un tratamiento con radiación ionizante, especialmente con radiación electromagnética.

6. Implante almacenable que puede obtenerse por el método según una de las reivindicaciones 1 hasta 5.

7. Método para elaborar un implante almacenable con una superficie ultrahidrófila, que consiste en introducir el implante dotado de una superficie ultrahidrófila, cuyo ángulo de contacto dinámico es de 0º hasta 10º al mojarla con agua, en una solución acuosa salina que es inerte frente a la superficie ultrahidrófila, que rodea el implante por todos los lados y que tiene una concentración iónica total superior a 0,5 mol/l, y en embalar el implante para el transporte en la solución acuosa salina de forma hermética a gases y líquidos.

8. Método según la reivindicación 7, en el cual la solución acuosa salina tiene una concentración iónica total superior a 1 mol/l.

9. Método según la reivindicación 7 u 8, que incluye la etapa adicional de esterilización del implante.

10. Método según la reivindicación 9, en el cual la esterilización del implante incluye un tratamiento con radiación ionizante, especialmente con radiación electromagnética.

11. Implante almacenable dentro de un embalaje de transporte que puede obtenerse por el método según una de las reivindicaciones 7 hasta 10.