MÉTODO PARA LA PRODUCCIÓN DE 2-BENCILANILINA.

[0001] La presente invención se refiere a un nuevo método de preparación de 2-bencilanilina que es un importante compuesto intermedio para productos farmacéuticos. Antecedentes de la invención [0002] La 2-bencilanilina es un compuesto importante como material intermedio para productos farmacéuticos. Uno de los métodos conocidos de preparación de este compuesto consiste en reducir 2-aminobenzofenona con sodio metálico o hidrazina (J. Chem. Soc., 292, 1948; Chem. Ver., 96, 765, 1963). Sin embargo, la 2-aminobenzofenona de partida empleada para lo mismo es difícil de obtener y, además, el coste de la 2-aminobenzofenona es relativamente elevado. Por tanto, ha existido una demanda para el desarrollo de un método de preparación menos costoso para uso industrial. [0003] Se conoce otro método que aplica la reacción de Friedel-Crafts a hidrocloruro de cloruro de 2-aminobencilo y benceno mediante el uso de cloruro de aluminio (Chem. Ber., 61, 2276, 1928). Otro método conocido consiste en reducir o-nitrodifenilmetano obtenido por la reacción de Friedel-Crafts empleando cloruro de 2-nitrobencilo y benceno con cloruro de aluminio (J. Am. Chem. Soc., 53, 1428, 1931). Sin embargo, el benceno es un material carcinógeno y su problema de seguridad sigue sin resolver a escala de producción industrial. [0004] La US 5773677 proporciona un procedimiento para la hidrogenolisis de enlaces C-O y C=O en sustancias orgánicas mediante reacción con hidrógeno en presencia de un sistema catalítico que contiene al menos un metal de los Grupos VIII y/o IB sobre un soporte consistente en al menos un ácido sólido con un índice de actividad ácida de al menos 90%. Resumen de la invención ES 2 367 358 T3 [0005] Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un método nuevo e industrialmente ventajoso para la producción de 2-bencilanilina. [0006] Para solucionar los problemas antes mencionados, los presentes inventores han dedicado un esfuerzo grande y han encontrado un método para llevar a cabo de manera simultánea la deshalogenación y la hidrogenación de un grupo carbonilo bajo condiciones reductivas empleando un catalizador de hidrogenación e hidrógeno. El método utiliza 2-amino-5-halobenzofenona como material de partida que es menos costosa y fácilmente obtenible. [0007] En general, en la reacción de deshalogenación por reducción catalítica, se emplean condiciones básicas para promover la reacción. En la hidrogenación de un enlace carbono-oxígeno, por ejemplo, en el caso de benzofenona, la reacción es inhibida en la fase de benzhidrol bajo condiciones básicas. Deben emplearse condiciones ácidas con el fin de promover la reacción y reducir benzhidrol a metileno. Como resultado, normalmente, la deshalogenación y la hidrogenación de un enlace carbono-oxígeno debe efectuarse en dos etapas: bajo condiciones básicas y bajo condiciones ácidas. [0008] Los presentes inventores han comprobado que la reducción catalítica a metileno por hidrogenación de un enlace carbono-oxígeno y deshalogenación procede en un momento, partiendo de 2-amino-5-halobenzofenona bajo condiciones básicas, en donde la reducción catalítica (hidrogenación) a metileno normalmente no puede esperarse, o bajo condiciones neutras (lo cual indica las condiciones sin la adición intencionada de un ácido para la hidrogenación de un enlace carbono-oxígeno). Es sorprendente que estas dos reacciones diferentes ocurran de manera simultánea bajo una condición de reducción a partir de 2-amino-5-halobenzofenona empleando un catalizador de paladio o de paladio/carbón con hidrógeno y la 2-bencilanilina se obtiene en un alto rendimiento en una reacción efectuada en un solo recipiente. [0009] En el método de preparación de la presente invención, aunque coexisten la 2-aminobenzofenona como un producto deshalogenado, 2-amino-5-halobenzhidrol obtenido por reducción de un grupo carbonilo, 2aminobenzhidrol obtenido en otra etapa avanzada de reducción y 2-amino-5-halobenzofenona como un compuesto intermedio de la reacción, todos estos compuestos se reducen completamente a 2-bencilanilina y está última se obtiene en un alto rendimiento. 2 [0010] De manera más específica, el método de acuerdo con la presente invención proporciona: (1) Un método de preparación de 2-bencilanilina, en donde se hace reaccionar 2-amino-5-halobenzofenona bajo condiciones reductivas empleando un catalizador de hidrogenación e hidrógeno. (2) El método de preparación de 2-bencilanilina descrito en el método (1) antes mencionado, en donde, como 5 disolvente para la reacción, se emplea un disolvente orgánico o un disolvente orgánico que contiene agua. (3) El método de preparación de 2-bencilanilina descrito en el método (1) o (2) antes mencionados, en donde la reacción se efectúa bajo condiciones reductivas empleando un catalizador de paladio. (4) El método de preparación de 2-bencilanilina descrito en el método (3) antes mencionado, en donde se añade una base. 10 (5) El método de preparación de 2-bencilanilina descrito en el método (3) antes mencionado, en donde se añade además un compuesto anfótero. (6) El método de preparación de 2-bencilanilina descrito en el método (1) antes mencionado, en donde se utiliza en la reacción un catalizador de paladio-carbón en dimetilformamida. (7) El método de preparación de 2-bencilanilina descrito en el método (6) antes mencionado, en donde se añade una 15 base. Breve descripción de los dibujos [0011] La figura 1 muestra 2-amino-5-halobenzofenona (en donde X representa un átomo de halógeno); y La figura 2 muestra 2-bencilanilina. Descripción de la modalidad preferida ES 2 367 358 T3 [0012] La reacción de la presente invención se lleva a cabo añadiendo un agente reductor después de mezclar un material de partida y un disolvente y, si se requiere, mezclando adicionalmente una base o un compuesto anfótero. Para la extracción se utiliza un disolvente orgánico, tras lo cual el extracto se lava con agua y se concentra, para obtener así 2-bencilanilina en bruto. Esta se purifica, si es necesario, por destilación bajo presión reducida (o se 25 purifica por recristalización o por otros métodos adecuados), con lo que se obtiene así 2-bencilanilina pura. [0013] Cuando se emplea un disolvente orgánico, se utiliza un disolvente aprótico tal como dimetilformamida y Nmetilpirrolidona, un disolvente de tipo éter tal como tetrahidrofurano y diglima, un disolvente de tipo alcohol tal como etanol y 2-propanol y un disolvente hidrocarbonado tal como tolueno y xileno. También se puede emplear una solución consistente en una mezcla de los mismos. Con preferencia se emplean dimetilformamida, N-metilpirrolidona 30 y tetrahidrofurano debido a su excelente solubilidad para 2-amino-5-halobenzofenona. Entre tales, se emplea más preferentemente dimetilformamida. La cantidad de disolvente a utilizar es de un volumen de 1 a 50 veces, preferentemente un volumen de 2 a 10 veces, más preferentemente un volumen de 5 veces con respecto al peso de 2-amino-5-halobenzofenona. Se puede añadir agua para mejorar la solubilidad de una sal con hidrocloruro generada por la reacción. Su cantidad de uso es de un volumen de 0,1 a 20 veces, con preferencia un volumen de 0,5 a 5 35 veces y más preferentemente un volumen de 2 veces. [0014] Desde el punto de vista de producción industrial, se emplea preferentemente una reacción de hidrogenación como una conducción reductiva debido a que no produce un producto residual. El catalizador usado para la reacción de hidrogenación es con preferencia un catalizador de paladio, más preferentemente un catalizador de paladio/carbón. La cantidad de catalizador a utilizar es de 0,1 a 50% en peso, con preferencia de 0,5 a 10% en peso y más preferentemente de 1 a 7,5% en peso, con respecto al peso de 2-amino-5-halobenzofenona. En el caso de que sea menor de 0,1% la reacción será demasiado lenta. Si es mayor del 10%, el coste será demasiado elevado. [0015] Cuando se emplea un catalizador para hidrogenación, se prefieren condiciones de hidrógeno a presión con el fin de reducir el tiempo de reacción, aunque la reacción tendrá lugar bajo presión atmosférica. La presión de 45 hidrógeno es de 0,1 a 15 MPa, con preferencia de 0,5 a 10 MPa y más preferentemente de 1 a 5 MPa. [0016] Cuando se efectúa la reacción de hidrogenación, la 2-bencilanilina actúa como un agente neutralizante del ácido clorhídrico generado durante la reacción, por lo que la reacción de deshalogenación tendrá lugar sin añadir una base. Dado que la 2-amino-5-halobencilanillina tiende a permanecer al término de la reacción, se puede añadir una base. La base preferida incluye una base inorgánica tal como un hidróxido metálico alcalino y un carbonato metálico alcalino, y una base orgánica tal como un acetato metálico alcalino, trietilamina, N-metilmorfolina y piridina. La... [Seguir leyendo]

1. Método de preparación de 2-bencilanilina, que comprende la etapa de: hacer reaccionar 2-amino-5-halobenzofenona bajo condiciones reductivas empleando un catalizador de 5 hidrogenación e hidrógeno. 2. Método de preparación de 2-bencilanilina según la reivindicación 1, en donde, como disolvente para la reacción, se emplea además un disolvente orgánico o un disolvente orgánico que contiene agua. 3. Método de preparación de 2-bencilanilina según la reivindicación 1 o 2, en donde la reacción se efectúa bajo las condiciones reductivas empleando un catalizador de paladio. 10 4. Método de preparación de 2-bencilanilina según la reivindicación 3, en donde se añade además una base. 5. Método de preparación de 2-bencilanilina según la reivindicación 3, en donde se añade además un compuesto anfótero. 6. Método de preparación de 2-bencilanilina según la reivindicación 1, en donde en la reacción se utiliza un catalizador de paladio-carbón en dimetilformamida. 15 7. Método de preparación de 2-bencilanilina según la reivindicación 6, en donde se añade además una base. 8 ES 2 367 358 T3 9