Método para la preparación de bis-fosfinilalcanos ópticamente activos de la fórmula (I) en cuyo caso los residuos R 1 y R 2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno significa un residuo de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono,

de cadena recta, ramificado o cíclico, el cual puede tener uno o varios sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo de los sustituyentes halógeno, arilo de C6 a C12, NR 5 R 6 , NHR 7 y OR 8 , o significa un residuo de arilo con 6 a 12 átomos de carbono, el cual puede tener uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo NR 5' R 6' de los sustituyentes alquilo de C1 a C6, halógeno, arilo de C6 a C12, , NHR 7' y OR 8' o pueden formar conjuntamente un ciclo o biciclo alifático que tienen 4 a 12 miembros de anillo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo de los sustituyentes halógeno, oxo, arilo de C6 a C12, acilo de C1 a C10 y sulfonilo de C1 a C10 y el cual puede comprender uno o varios heteroátomos O o NR 9 , y R 3 y R 4 pueden ser iguales o diferentes y respectivamente significan un residuo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, de cadena recta, ramificado o cíclico o un residuo arilo con 6 a 12 átomos de carbono que pueden tener respectivamente uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo de los sustituyentes alquilo de C1 a C12, halógeno, NR 5" R 6" , NHR 7" , OR 8" , sulfonilo y NR 10 R 11 R 12 R 13 , C(O)OR 14 , C(O)NR 14' R 14" y en cuyo caso los residuos R 5 , R 6 a R 5" , R 6" pueden significar, cada uno independientemente uno de otro, alquilo de C1 a C12 o arilo de C6 a C12, R 7 a R 7" pueden significar acilo de C1 a C10 o sulfonilo de C1-C10 R 8 a R 8" pueden significar alquilo de C1 a C12 o arilo de C6 a C12, R 9 significa alquilo de C1 a C12, arilo de C6 a C12, acilo de C1 a C10 o sulfonilo de C1 a C10, R 10 a R 13 pueden significar independientemente uno de otro alquilo de C1-C12, arilo de C6-C12 o aralquilo de C7- C17, R 14 , R 14' pueden significar hidrógeno, alquilo de C1-C12, arilo de C6-C12 o aralquilo de C7-C17, R1 4" puede significar alquilo de C1-C12, arilo de C6-C12 o aralquilo de C7-C17, y en cuyo caso * designa un carbono sustituido asimétricamente, que comprende los siguientes pasos de reacción a) a d): a) Reacción de un diol de la fórmula (II) en cuyo caso los residuos R 1 y R 2 poseen el mismo significado que en la fórmula (I), para llegar a un compuesto de la fórmula (III) en cuyo caso los residuos R 1 y R 2 poseen el mismo significado que en la fórmula (I) besitzen, y los residuos Z representan respectivamente un grupo de salida o conjuntamente un fragmento estructural del grupo de los fragmentos estructurales - O-S(O)2-O-, -O-P(O)(OR 15 )2-O-, -O-C(O)-O- y -O-C(O)-C(O)-O-, en cuyo caso R 15 puede representar alquilo de C1 a C12, aralquilo de C7 a C17 o arilo de C6 a C12, b) Reacción del compuesto de la fórmula (III), obtenido en el paso a) con un fosfito de la fórmula (IV) en cuyo caso los residuos R 3 y R 4 poseen el mismo significado que en la fórmula (I), en presencia de una base que es capaz de desprotonizar el fosfito empleado de la fórmula (IV), para formar un difosfito 1,2- trans-configurado, racémico, de la fórmula (V) en cuyo caso los residuos R 1 a R 4 poseen el mismo significado que en la fórmula (I), c) Disociación de racemato del difosfito racémico de la fórmula (V), obtenido en el paso b), con la obtención de un difosfito ópticamente activo de la fórmula (V*) en cuyo caso los residuos R 1 a R 4 poseen el mismo significado que en la fórmula (I), y * designa un átomo de carbono sustituido de manera asimétrica, y d) Reducción del compuesto de la fórmula (V*), obtenido en el paso c) hasta el compuesto de la fórmula (I).

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un método para la preparación de bis-fosfinilalcanos ópticamente activos a partir de los 1,2-dioles racémicos, sustituidos de manera correspondiente. Los bis-fosfinilalcanos ópticamente activos accesibles de esta manera son adecuados como ligandos para la preparación de catalizadores quirales de metal de transición.

El uso de bis-fosfinilalcanos quirales para la preparación de catalizadores quirales de transición es bien conocido. La combinación de un complejo de Rh con un bis-fosfano quiral como, por ejemplo (R,R)-2,3-bisdifenilfosfinobutano ("(R,R)-quirafos"), ha demostrado ser un catalizador particularmente eficiente para muchas aplicaciones. Este ligando y un método para supreparación ya se habían descrito previamente en 1977 (Bosnich et al. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6262-6267). Durante años se han descrito otros métodos para la preparación de este ligando (Jansen et al. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 719-720; Matteoli et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1403-1410). También se han descrito métodos de preparación de ligandos (Chem. Ber. 1986, 119, 3326; Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 895-912; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 818; Synthesis 1992, 951; J. Organomet. Chem. 1998, 560, 257; EP1182205).

Los métodos/procesos descritos hasta ahora para la preparación de (R,R)-quirafos y de sus análogos no son adecuados para una aplicación económica ventajosa a escala industrial.

Estado de la técnica

La DE-A 100 33 956 divulga un proceso para la preparación de compuestos de bis-fosfina, simétricos y asimétricos mediante reacción de un sulfato de alquileno cíclico con un compuesto alcalino de fósforo (III).

R.L. Wife et al describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1983, 805 -805 la síntesis de 1,2-etilenbis(óxidos de diarilfosfina) mediante reacción de aniones de óxido de diarilfosfina con oxiranos adecuados. En tal caso tiene lugar una apertura de anillo y una sustitución secuenciales.

El método correspondiente que se caracteriza porque se lleva a cabo en un solvente polar aprótico y en presencia de un compuesto básico que es capaz de formar un anión de fosfina, se divulga en la EP-A 0 111 950.

La EP-A 0 807 636 divulga difosfinas especiales que se presentan como carboxilatos, sulfonatos o fosfonatos de amonio con anión de difosfina cargado una o más veces y la cantidad correspondiente de cationes de amonio en calidad de contraiones. Además, también se divulga un proceso para la preparación de estos compuestos en el que se hace reaccionar óxido de difenilfosfina en presencia de una base con un dihaluro correspondiente.

La DE 196 09 336 se refiere a bis(diarilfosfinas) especiales que presentan residuos de arilo amino-sustituidos y pueden presentarse en forma catiónica con un contraión, así como a un proceso para su preparación en el que los ligandos individuales de fosfano se conectan sucesivamente mediante sustitución con un dihaluro adecuado.

Synthesis 1983, 71-73, describe un proceso de preparación para difosfanoetanos 1,2-di-sustituidos a partir de óxidos de diarilfosfina mediante reacción con ditosilato y reducción subsiguiente. En tal caso no se logra una resolución racémica. Tampoco se divulgan catalizadores de complejo de metal de transición que contengan quirafos o un proceso de preparación de citronelal.

Helvetica Chimica Acta 2001, vol 84, 230-242 divulga un proceso de preparación de citronelal mediante hidrogenación de geranial o neral por medio de (R,R)-quirafos y [Rh4(CO)12]. Quirafos se preparó en tal caso mediante un proceso que se diferencia de la presente invención. Tampoco se empleó una mezcla de geranial y neral.

Objetivo de la invención

El problema que sirvió de fundamento para la presente invención fue proporcionar un método para la preparación de bis-fosfinilalcanos vecinales, ópticamente activos, el cual puede realizarse con altos rendimientos mediante una baja cantidad total de etapas a partir de productos reactantes económicos, bien accesibles, y el cual es adecuado para reacciones a escala industrial.

Descripción de la invención, así como de las formas preferidas de realización El problema se resolvió de acuerdo con la invención proporcionando un método para la preparación de bisfosfinilalcanos ópticamente activos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

En cuyo caso los residuos

5 R1 y R2 pueden ser iguales o disferentes y cada uno significa un residuo de alquilo de cadena recta, ramificado o cíclico con 1 a 12 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes iguales o distintos, seleccionados del grupo de los sustituyentes halógeno, arilo de C6 a C12, NR5R6, NHR7 y OR8, o significa un residuo arilo con 6 a 12 átomos de carbono, que puede tener uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo de los sustituyentes alquilo de C1 a C12, halógeno, arilo de C6 a C12, NR5'R6', NHR7' y OR8', o pueden formar en conjunto un ciclo alifático o biciclo alifático con 4 a 12 miembros de anillo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo de los sustituyentes halógeno, oxo, arilo de C6 a C12, acilo de C1 a C10 y sulfonilo de C1 a C10 el cual puede comprender uno o varios heteroátomos O o NR9, y

15 R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y cada uno significan un residuo de alquilo, de cadena recta, ramificado o cíclico, con 1 a 12 átomos de carbono o un residuo arilo con 6 a 12 átomos de carbono, los cuales pueden tener respectivamente uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo de los sustituyentes alquilo de C1 a C12, halógeno, NR5"R6", NHR7", OR8" , sulfonilo y NR10R11R12R13, C(O)OR14, C(O)NR14'R14" y en cuyo caso los residuos

20 R5, R6 a R5", R6", cada uno independientemente uno de otro, pueden significar alquilo de C1 a C12 o arilo de C6 a C12,

R7 a R7" pueden significar acilo de C1 a C10 o sulfonilo de C1-C10,

R8 a R8" pueden significar alquilo de C1 a C12 o arilo de C6 a C12,

R9

puede significar alquilo de C1 a C12, arilo de C6 a C12, acilo de C1 a C10 o sulfonilo de C1 a C10, R10 a R13 , independientemente uno de otro, pueden significar alquilo de C1-C12, arilo de C6-C12 o alralquilo de

25 C7-C17, R14, R14' pueden significar hidrógeno, alquilo de C1-C12, arilo de C6-C12 o aralquilo de C7-C17, R14" pueden significar alquilo de C1-C12, arilo de C6-C12 o aralquilo de C7-C17, y en cuyo caso

* designa un átomos de carbono sustituido asimétricamente,

que comprende los siguientes pasos de reacción a) a d): 30 a) reacción de un diol de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en cuyo caso los residuos R1 y R2 poseen el mismo significado que en la fórmula (I), para formar un compuesto de la fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en cuyo caso los residuos R1 y R2 poseen el mismo significado que en la fórmula (I), y los residuos

Z pueden representar un grupo de salida o conjuntamente pueden representar un fragmento de estructura seleccionado del grupo de los fragmentos de estructura -O-S(O)2-O-, -O-P(O)(OR15)2-O-, -O-C(O)-O-y -O-C(O)C(O)-O-, en cuyo caso R15 representa alquilo de C1 a C12, aralquilo de C7 a C17 o arilo de C6 a C12,

b) Reacción del compuesto obtenido en el paso a) de la fórmula (III) con un fosfito de la fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en cuyo caso los residuos R3 y R4 poseen el mismo significado que en la fórmula (I), en presencia de una base que es capaz de desprotonizar el fosfito empleado de la fórmula (IV), hasta un difosfito 1,2-trans-configurado, racémico, 10 de la fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en cuyo caso los residuos R1 a R4 poseen el mismo significado que en la fórmula (I),

c) disociación de racemato del difosfito racémico obtenido en el paso b) de la fórmula (V) y se obtiene un difosfito activo ópticamente activo de la fórmula (V*)

**(Ver fórmula)**

en cuyo caso los residuos R1 a R4 poseen el significado indicado para la fórmula (I), y

* designa un átomo de carbono sustituido asimétricamente, y

d) reducción del compuesto obtenido en el paso c) de la fórmula (V*) hasta el compuesto de la fórmula (I).

El método... [Seguir leyendo]

1. Método para la preparación de bis-fosfinilalcanos ópticamente activos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en cuyo caso los residuos R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno significa un residuo de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, de cadena recta, ramificado o cíclico, el cual puede tener uno o varios sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo de los sustituyentes halógeno, arilo de C6 a C12, NR5R6, NHR7 y OR8, o significa un residuo de arilo con 6 a 12 átomos de carbono, el cual puede tener uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo

NR5'R6'

de los sustituyentes alquilo de C1 a C6, halógeno, arilo de C6 a C12, , NHR7' y OR8' o pueden formar conjuntamente un ciclo o biciclo alifático que tienen 4 a 12 miembros de anillo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo de los sustituyentes halógeno, oxo, arilo de C6 a C12, acilo de C1 a C10 y sulfonilo de C1 a C10 y el cual puede comprender uno o varios heteroátomos O o NR9, y

R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y respectivamente significan un residuo alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, de cadena recta, ramificado o cíclico o un residuo arilo con 6 a 12 átomos de carbono que pueden tener respectivamente uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo de los sustituyentes alquilo de C1 a C12, halógeno, NR5"R6", NHR7", OR8", sulfonilo y NR10R11R12R13, C(O)OR14, C(O)NR14'R14" y en cuyo caso los residuos

R5, R6 a R5", R6" pueden significar, cada uno independientemente uno de otro, alquilo de C1 a C12 o arilo de C6 a C12,

R7 a R7" pueden significar acilo de C1 a C10 o sulfonilo de C1-C10 R8 a R8" pueden significar alquilo de C1 a C12 o arilo de C6 a C12, R9 significa alquilo de C1 a C12, arilo de C6 a C12, acilo de C1 a C10 o sulfonilo de C1 a C10, R10 a R13 pueden significar independientemente uno de otro alquilo de C1-C12, arilo de C6-C12 o aralquilo de C7-C17, R14, R14' pueden significar hidrógeno, alquilo de C1-C12, arilo de C6-C12 o aralquilo de C7-C17, R14" puede significar alquilo de C1-C12, arilo de C6-C12 o aralquilo de C7-C17, y en cuyo caso * designa un carbono sustituido asimétricamente, que comprende los siguientes pasos de reacción a) a d): a) Reacción de un diol de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en cuyo caso los residuos R1 y R2 poseen el mismo significado que en la fórmula (I), 30 para llegar a un compuesto de la fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en cuyo caso los residuos R1 y R2 poseen el mismo significado que en la fórmula (I) besitzen, y los residuos Z representan respectivamente un grupo de salida o conjuntamente un fragmento estructural del grupo de los

fragmentos estructurales -O-S(O)2-O-, -O-P(O)(OR15)2-O-, -O-C(O)-O-y -O-C(O)-C(O)-O-, en cuyo caso R15 puede representar alquilo de C1 a C12, aralquilo de C7 a C17 o arilo de C6 a C12, b) Reacción del compuesto de la fórmula (III), obtenido en el paso a) con un fosfito de la fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en cuyo caso los residuos R3 y R4 poseen el mismo significado que en la fórmula (I), en presencia de una base que 10 es capaz de desprotonizar el fosfito empleado de la fórmula (IV), para formar un difosfito 1,2-trans-configurado, racémico, de la fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en cuyo caso los residuos R1 a R4 poseen el mismo significado que en la fórmula (I),

c) Disociación de racemato del difosfito racémico de la fórmula (V), obtenido en el paso b), con la obtención de un 15 difosfito ópticamente activo de la fórmula (V*)

**(Ver fórmula)**

en cuyo caso los residuos R1 a R4 poseen el mismo significado que en la fórmula (I), y

* designa un átomo de carbono sustituido de manera asimétrica, y d) Reducción del compuesto de la fórmula (V*), obtenido en el paso c) hasta el compuesto de la fórmula (I).

20 2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque los residuos

R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y significan un residuo de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, de cadena recta, ramificado o cíclico, o pueden formar conjuntamente un ciclo o biciclo alifático con 4 a 12 miembros de anillo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes halógeno, oxo, arilo de C6 a C12, acilo de C1 a C10 y sulfonilo de C1 a C10 y el cual puede comprender uno o varios heteroátomos O o NR9, y

R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y significan respectivamente un residuo arilo con 6 a 12 átomos de carbono, que puede tener respectivamente uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo de los sustituyentes alquilo de C1 a C6, halógeno, NR5"R6", NHR7'. OR8", carboxi, sulfonilo y NR10R11R12R13 .

3. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque los residuos

R1 y R2 son iguales y significan un residuo de alquilo, de cadena recta, ramificado o cíclico, con 1 a 6 átomos de carbono, o pueden formar conjuntamente un ciclo o biciclo alifático con 4 a 12 miembros de anillo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo de los sustituyentes halógeno, oxo, arilo de C6 a C12, acilo de C1 a C10 y sulfonilo de C1 a C10 y el cual puede comprender uno o varios heteroátomos O o NR9, y

R3 y R4 son iguales y significan un residuo de arilo con 6 a 12 átomos de carbono, el cual puede tener uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo de los sustituyentes alquilo de C1 a C12, halógeno, NR5"R6", NHR7', OR8", carboxi, sulfonilo y NR10R11R12R13 .

4. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque los residuos R1 y R2 forman conjuntamente un anillo de ciclohexilo y los residuos R3 y R4 significan respectivamente fenilo sustituido o sin sustituir.

5. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque los residuos R1 y R2 significan respectivamente metilo y los residuos

R3 y R4 significan respectivamente fenilo sustituido o sin sustituir.

6. Método según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los grupos de salida Z en la fórmula (III) se seleccionan del grupo de los grupos de salida haluro, mesilato, tosilato, triflato, nonaflato, acetato, trifluoracetato y benzoato.

7. Método según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los grupos de salida Z en la fórmula (III) representan en conjunto un fragmento estructural seleccionado del grupo de los fragmentos estructurales -O-S(O)2O-, -O-P(O)(OR15)2-O-, -O-C(O)-O-y -O-C(O)-C(O)-O-, en cuyo caso R15 puede representar alquilo de C1 a C12, aralquilo de C7 a C17 o arilo de C6 a C12.

8. Método según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el paso b) se realiza en presencia de un solvente dipolar aprótico.

9. Método según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la base a emplear en el paso b) se selecciona del grupo de lo hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino térreo, alcóxidos de metal alcalino y alcóxidos de metal alcalino térreo.

10. Método según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque para la disociación de racemato en el paso c) se realiza una cristalización en presencia de un reactivo auxiliar quiral.

11. Método según la reivindicación 10, caracterizado porque como reactivo auxiliar quiral se emplea un ácido carboxílico quiral o un ácido sulfónico quiral en forma ópticamente activa.

12. Método para la preparación de catalizadores de metal de transición ópticamente activos mediante la preparación de un bis-fosfonilalcano quiral, ópticamente activo, de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 11 y poniendo en contacto con un compuesto de metal de transición adecuado.

13. Método según la reivindicación 12, caracterizado porque como compuesto de metal de transición se emplea un compuesto de un metal seleccionado del grupo Fe, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag y Au.

14. Método según la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque como bis-fosfinilalcano quiral se emplea (R,R)quirafos.