MÉTODO DE RESOLUCIÓN ÓPTICA DE AMLODIPINA.

Un método para preparar una amlodipina ópticamente activa a partir de la resolución óptica de (R,

S)amlodipinas usando disolvente de isopropanol y ácido O,O'-dibenzoil tartárico ópticamente activo

CAMPO TECNICO. La presente invención se refiere a un método para la resolución óptica de amlodipinas mediante el uso de disolvente de isopropanol y ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo como reactivo quiral, y más en particular se refiere a un método que comprende (a) la formación de sal (R)— ó (S)-5 amlodipina dibenzoil tartrato o su solvato haciendo reaccionar (R,S)-amlodipinas con ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo en disolvente de isopropanol, y (b) el tratamiento de la sal de (R)— ó (S)-amlodipina con una base, obteniéndose así la amlodipina ópticamente activa. TECNICA ANTERIOR RELACIONADA. La amlodipina, que es un nombre común que se refiere al compuesto de la Fórmula 1 que sigue, 10 es bien conocida como bloqueante del canal del calcio de acción prolongada, siendo por tanto útil para el tratamiento de los trastornos cardiovasculares, tales como la angina, la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva. Fórmula 1

La amlodipina es un compuesto quiral con un centro asimétrico. Generalmente, un isómero enan-15 tioméricamente puro muestra una actividad farmacéutica superior a la de su mezcla racémica. Su activi-dad farmacológica puede diferir dependiendo de su estereoconformación y del tipo de sales. El isómero (S)-(−) es el bloqueante del canal del calcio más potente, y también se ha demostrado que el isómero (R)-(+) es efectivo en el tratamiento o la prevención de la aterosclerosis. Así pues, es necesario desarrollar un método para la obtención de un isómero enantioméricamente puro a partir de los compuestos racémicos 20 tales como la amlodipina.

**(Ver fórmula)**

Como método para la resolución de la amlodipina, se ha publicado un método para la separación del éster de azida diastereómero (a) [J. E. Arrowsimth et al., J. Med. Chem (1986) 29 1696], un método para la separación de un producto intermedio (b) usando carboxilato de cinchonidina [EP 0.331.315], y un método para la separación de éster de amida diastereómera (c) con cromatografía [S. Goldman et al., J. 25 Med. Chem. ( 1992) 35 3341]. Sin embargo, ninguno de estos métodos se considera adecuado para apli-cación industrial.

**(Ver fórmula)**

Recientemente se han publicado una serie de técnicas mejoradas con aplicabilidad industrial. La mayor parte de estas técnicas comprende un procedimiento de formación de la sal diastereómera de amlodipina usando ácido D- ó L-tartárico, seguido por la separación con un disolvente apropiado. Estos 30 métodos pueden ser útiles porque es posible la separación por medio de tan solo un procedimiento físico y las sales pueden también ser segmentadas fácilmente con una base. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 6.046.338 describe un método de separación a través de la formación de sales tartrato en presencia de dimetil sulfóxido (DMSO). La patente de EE.UU. nº 6.646.131 describe una separación a través de la formación de sal tartrato usando un dimetil sulfóxido sustituido con deuterio (DMSO-d6). La publicación de 35 solicitud de patente de EE.UU. nº 2003/0130321 A1 describe la separación a través de la formación de la sal tartrato en presencia de dimetil acetamida. Las anteriores invenciones usan, como reactivo quiral,

ácido D-tartárico y ácido L-tartárico para preparar (S)-amlodipina y (R)-amlodipina, respectivamente. Además, la solicitud de patente de EE. UU. nº 2003/0176706 A1 y la patente coreana nº 2004-23474 describen un método para la preparación de (S)-amlodipina con ácido L-tartárico a través del procesa-miento de la solución filtrada. Aun cuando estos recientes métodos de separación muestran una pureza óptica relativamente 5 elevada, no son fácilmente aplicables en la industria debido a que utilizan disolventes tales como DMSO, DMSO sustituido con deuterio y dimetil acetamida, que son más bien caros, tienen un punto de ebullición elevado y es muy probable que queden después del procedimiento de separación. Los presentes inventores han hecho unos intensos esfuerzos de investigación para desarrollar un método aplicable industrialmente para separar cada isómero óptico de la mezcla racémica de (R,S)-10 amlodipina. Finalmente, han encontrado que las sales de amlodipina ópticamente activas, que se prepa-ran a partir de (R,S)-amlodipinas y ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo, muestran una gran diferencia en su solubilidad en un disolvente común tal como isopropanol, y realizaron la presente inven-ción. Por consiguiente, la presente invención tiene por objetivo proporcionar un método para la sepa-15 ración de isómeros ópticamente activos a partir de (R,S)-amlodipinas. DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención se refiere a un método para la resolución óptica de una amlodipina ópti-camente activa a partir de (R,S)-amlodipinas usando disolvente de isopropanol y ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo. 20 A continuación se proporciona una descripción detallada de la presente invención. El presente método comprende: (a) la preparación de una sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato ópticamente activa (o su solvato) o una sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato (o su solvato) haciendo reaccionar (R,S)-amlodipinas con un reactivo quiral de ácido dibenzoil-L-tartárico o ácido dibenzoil-D-tartárico, respectiva-25 mente, en disolvente de isopropanol, y (b) la preparación de una (R)-(+)-amlodipina o (S)-(−)-amlodipina ópticamente activas mediante el trata-miento de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato (o su solvato) o la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato (o su solvato) ópticamente activas, respectivamente, con una base. Esto es, el presente método utiliza isopropanol como disolvente de reacción y ácido O,O′-30 dibenzoil tartárico ópticamente activo como reactivo quiral. En comparación con disolventes convencionales tales como DMSO, DMSO sustituido con deute-rio y dimetil acetamida, el disolvente de isopropanol es barato, tiene un punto de ebullición bajo, apenas queda después de la reacción y es fácil de reciclar o de purificar, por lo que resulta muy útil para simplifi-car el procedimiento de post-tratamiento. 35 Además, el ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo es un compuesto quiral y sus sales diastereómeras tienen una solubilidad en isopropanol mucho más elevada. Así, los dos isómeros ópticos pueden ser separados fácilmente usando la diferencia de solubilidad sin disolventes convencionales tales como el DMSO. A continuación se proporciona una descripción más detallada del presente método. 40 De acuerdo con una realización como se muestra en el Esquema 1, se proporciona un método en el que se hacen reaccionar (R,S)-amlodipinas con ácido dibenzoil-L-tartárico en disolvente de isopro-panol para dar la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o un solvato de la misma, que se sigue tratando con una base para dar (R)-(+)-amlodipina.

Esquema 1 Existe la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o un solvato de la misma en el filtrado después de la obtención de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o un solvato de la misma. Así pues, la presente invención incluye un método para la preparación de un tipo de amlodipina óptica-5 mente activa a partir del filtrado después de la obtención de la otra amlodipina ópticamente activa. Especí-ficamente, después de obtener por ejemplo la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o un solvato de la misma por recristalización del filtrado, la sal se trata con una base para dar (S)-(−)-amlodipina. De acuerdo con otra realización como se muestra en el Esquema 2, se proporciona un método en el que las (R,S)-amlodipinas se hacen reaccionar con ácido dibenzoil-D-tartárico en disolvente de iso-10 propanol para dar la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o un solvato de la misma, que se sigue tratando con una base para dar (S)-(−)-amlodipina. Esquema 2 Existe la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato en el filtrado después de la 15 obtención de la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato. Así pues, la presente inven-ción incluye un método para la preparación de un tipo de amlodipina ópticamente activa a partir del filtrado después de obtener la otra amlodipina ópticamente activa. Específicamente, después de la obtención, por ejemplo, de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o un solvato de la misma por recristaliza-ción del filtrado, la sal se trata con una base para dar (S)-(−)-amlodipina. 20 En los esquemas 1 y 2,...

1. Un método para preparar una amlodipina ópticamente activa a partir de la resolución óptica de (R,S)-amlodipinas usando disolvente de isopropanol y ácido O,O′-dibenzoil tartárico ópticamente activo.

2. Un método según la reivindicación 1ª, que comprende: (a) preparar una sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato ópticamente activa o su solvato 5 haciendo reaccionar (R,S)-amlodipinas y ácido dibenzoil-L-tartárico en disolvente de isopropanol, y (b) preparar una (R)-(+)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato ópticamente activa o su solvato con una base. 3. El método según la reivindicación 2ª, en el que el ácido dibenzoil-L-tartárico se usa en una cantidad de 10 0,2 a 0,6 moles por mol de (R,S)-amlodipinas. 4. El método según la reivindicación 2ª, en el que el tratamiento con una base se lleva a cabo después de la recristalización de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato. 5. El método según la reivindicación 2ª, que comprende además: (c) recristalizar una sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato ópticamente activa o su solvato 15 en el filtrado, y (d) preparar una (S)-(−)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato ópticamente activa o su solvato con una base. 6. El método según la reivindicación 1ª, que comprende: (a) preparar una sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato ópticamente activa o su solvato 20 haciendo reaccionar (R,S)-amlodipinas y ácido dibenzoil-D-tartárico en disolvente de isopropanol, y (b) preparar una (S)-(−)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal de (S)-(−)-amlodipina ópticamente activa o su solvato con una base. 7. El método según la reivindicación 6ª, en el que el ácido dibenzoil-D-tartárico se usa en una cantidad de 25 0,2 a 0,6 moles por mol de (R,S)-amlodipinas. 8. El método según la reivindicación 6ª, en el que el tratamiento con una base se lleva a cabo después de la recristalización de la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato. 9. El método según la reivindicación 6ª, que comprende además: (c) recristalizar una sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato ópticamente activa o su solvato 30 en el filtrado, y (d) preparar una (R)-(+)-amlodipina ópticamente activa mediante el tratamiento de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato ópticamente activa o su solvato con una base. 10. El método según la reivindicación 1ª, que comprende: (a) hacer reaccionar (R,S)-amlodipinas con ácido dibenzoil-L-tartárico en disolvente de isopropanol, 35 filtrar y preparar la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato, y (b) hacer reaccionar el filtrado con ácido dibenzoil-D-tartárico, filtrar y preparar la sal (S)-(−)-amlodi-pina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato, (c) tratar la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato con una base, y obtener (R)-amlodipina, 40 (d) y tratar la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato con una base, y obtener (S)-amlodipina. 11. El método según la reivindicación 10ª, en el que el ácido dibenzoil-L-tartárico y el ácido dibenzoil-D-tartárico se usan en una cantidad de 0,2 a 0,3 moles, respectivamente, por mol de (R,S)-amlodipinas.

12. El método según la reivindicación 10ª, en el que el tratamiento con una base se lleva a cabo después de la recristalización de la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato y la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato, respectivamente. 13. El método según la reivindicación 1ª, que comprende: (a) hacer reaccionar (R,S)-amlodipinas con ácido dibenzoil-D-tartárico en disolvente de isopropanol, 5 filtrar y preparar la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato, y (b) hacer reaccionar el filtrado con ácido dibenzoil-L-tartárico, filtrar y preparar la sal (R)-(+)-amlodi-pina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato, (c) tratar la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato con una base, y obtener (S)-amlodipina, y 10 (d) tratar la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato con una base, y obtener (R)-amlodipina. 14. El método según la reivindicación 13ª, en el que el ácido dibenzoil-D-tartárico y el ácido dibenzoil-L-tartárico se usan en una cantidad de 0,2 a 0,3 moles, respectivamente, por mol de (R,S)-amlodipinas. 15. El método según la reivindicación 13ª, en el que el tratamiento con una base se lleva a cabo después 15 de la recristalización de la sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato y la sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato, respectivamente. 16. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1ª, 2ª, 6ª, 10ª y 13ª, en el que el disolvente de reacción es un disolvente individual que consiste en isopropanol solo, o en una mezcla de isopropanol y un co-disolvente elegido entre el grupo que consiste en agua, cetonas, alcoholes, éteres, amidas, ésteres, 20 hidrocarburos, hidrocarburos clorados y nitrilos. 17. El método según la reivindicación 16ª, en el que el co-disolvente se elige entre el grupo que consiste en agua, acetona, acetonitrilo, propiononitrilo, dimetil sulfóxido, dimetil acetamida, metil etil cetona, te-trahidrofurano, acetato de etilo, diclorometano, dimetil formamida, hexano, tolueno, metanol, etanol, t-butanol y N,N′-dimetilpropilen urea. 25 18. El método según cualquiera de las reivindicaciones 4ª, 5ª, 8ª, 9ª, 12ª y 15ª, en el que la recristaliza-ción se lleva a cabo en un disolvente de cristalización, que es un disolvente individual que consiste en isopropanol solo o en una mezcla de isopropanol y un co-disolvente elegido entre el grupo que consiste en agua, cetonas, alcoholes, éteres, amidas, ésteres, hidrocarburos, hidrocarburos clorados y nitrilos. 19. El método según cualquiera de las reivindicaciones 2ª, 4ª a 6ª, 8ª a 10ª y 12ª a 14ª, en el que la base 30 se elige entre el grupo que consiste en un hidróxido, óxido, carbonato, bicarbonato y amida de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo. 20. (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato. 21. (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato. 22. Sal (S)-(−)-amlodipina-hemi-dibenzoil-L-tartrato o su solvato. 35 23. Sal (R)-(+)-amlodipina-hemi-dibenzoil-D-tartrato o su solvato.