Uso de memantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación en un medicamento para tratar monoterapéuticamente la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada,

en el que el medicamento se fabrica para la administración de memantina en una dosis inicial de 5 mg/día que asciende semanalmente en 5 mg/día hasta una dosis final de 20 mg/día

Memantina para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de memantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar monoterapéuticamente como se especifica en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención

Demencia y Enfermedad de Alzheimer

La demencia es un trastorno grave que afecta hasta al 10% de los individuos de más de 65 años y a más de 24% de los mayores de 85 años (Hofman et ál., Int. J. Epidemiol. 1991; 20:736-748; Jorm y Jolley, Neurology, 1998; 51:728-733; Lobo et ál., Neurology. 2000; 54 (Supl. 5):S4-S9). La enfermedad de Alzheimer (AD) es una forma crecientemente predominante de la neurodegeneración que representa aproximadamente 50%-60% de todos los casos de demencia entre personas de más de 65 años de edad. La demencia asociada con la AD se denomina demencia senil de tipo Alzheimer (SDAT), en tratamiento común con la enfermedad de Alzheimer. La AD se caracteriza clínicamente por pérdida progresiva de memoria, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional que conduce gradualmente a un deterioro mental profundo y finalmente a la muerte. La AD es un trastorno progresivo con una duración media de alrededor de 8,5 años entre el comienzo de los síntomas clínicos y la muerte. Se cree que la AD representa la cuarta causa médica más común de muerte y afecta a alrededor de 4-5 millones de personas en los Estados Unidos. La predominancia de la AD se dobla cada 5 años por encima de la edad de 65 (National Institute on Aging: Prevalence and costs of Alzheimer's disease. Progress Report on Alzheimer's Disease. Publicación NIH Nº 99 3616, noviembre de 1998; Polvikoski et ál., Neurology. 2001; 56:1690-1696). La AD afecta actualmente a alrededor de 15 millones de personas en todo el mundo (incluyendo todas las razas y grupos étnicos) y debido al incremento relativo de la tercera edad en la población es probable que su predominancia se incremente durante las próximas dos a tres décadas. La AD es incurable actualmente. Hoy en día, no se conoce ningún tratamiento que prevenga eficazmente la AD o invierta sus síntomas y curso.

Muerte neuronal. La AD está asociada con la muerte de neuronas piramidales y la pérdida de sinapsis neuronales en regiones cerebrales asociadas con las funciones mentales superiores (Francis et ál., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999; 66:137-147). Los cerebros de individuos con AD exhiben lesiones características denominadas placas seniles (o amiloideas), angiopatía amiloidea (depósitos de amiloide en los vasos sanguíneos) y nudos neurofibrilares. Números menores de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida también se encuentran en los cerebros de la mayoría de los seres humanos ancianos que no tienen AD clínica. Las placas amiloideas y la angiopatía amiloidea también caracterizan los cerebros de individuos con trisomía 21 (síndrome de Down) y hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D). En la actualidad, una diagnosis definitiva de la AD requiere habitualmente observar las lesiones mencionadas anteriormente en el tejido cerebral de pacientes que han muerto con la enfermedad o, raramente, en pequeñas muestras obtenidas por biopsia de tejido cerebral tomadas durante un procedimiento neuroquirúrgico invasivo. No obstante, los médicos normalmente diagnostican la AD basándose en un conjunto de síntomas, confiando en la correlación conocida entre tales síntomas y la sintomatología obtenida en la biopsia.

La AD está asociada con una pérdida profunda de neuronas colinérgicas dentro del núcleo basal de Meynert (Perry et ál., Br. Med. J. 1978; 2:1456-1459; Geula y Mesulam, Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease. En: Alzheimer's Disease. Terry et ál. eds.; Nueva York: Raven Press; 1994, pp. 263-291). La señalización en estas neuronas está mediada por el neurotransmisor liberado extracelularmente acetilcolina (ACh). Los fármacos que potencian selectivamente la función colinérgica mediante la inhibición de la enzima catabólica colinérgica acetilcolinesterasa (AChE), que destruye la ACh después de que la última se haya secretado en las hendiduras sinápticas (Goff y Coyle, Am. J. Psychiatry. 2001; 158: 1367-1377), se han usado para tratar la AD. En la actualidad, los inhibidores de acetilcolinesterasa (AChEI) más ampliamente usados clínicamente son donepezil, galantamina y rivastigmina.

Demencia y metabolismo. La obtención de neuroimágenes estructural tiene un papel importante en la evaluación inicial de la demencia para descartar causas potencialmente tratables. La demencia asociada con AD se distingue de otras formas de demencia por un patrón bilateral característico de un metabolismo disminuido que es el más notable en áreas asociativas temporales, parietales y prefrontales, y también en el cíngulo posterior y el precuneo, con extensión relativa de cortezas sensoras y motrices primarias, ganglios basales, tálamo, tronco encefálico y cerebelo (Small & Leiter, J Clin Psychiatry. 1998; 59 Supl 11: 4-7). La gravedad de la caída en la tasa metabólica de la glucosa es paralela a la gravedad de la demencia y se correlaciona con una pérdida neuronal regional (McGeer et ál., Can J Neurol Sci. 1986; 13(4 Supl):511-6). Las regiones cerebrales más afectadas por la enfermedad de Alzheimer cambian a lo largo del tiempo. Estudios metabólicos in vivo de tomografía de emisión de positrones con ¹⁸F-flurodesoxiglucosa (FDG PET) han demostrado hipometabolismo en áreas corticales extendidas, incluyendo el lóbulo frontal y temporal y el área del hipocampo, empezando en las fases tempranas de la AD. La FDG PET mide el flujo sanguíneo y/o el metabolismo de glucosa regional y se establece como hipótesis que tiene la capacidad de detectar anormalidades funcionales antes de que aparezcan cambios estructurales (Ichimiya et ál., Psychiatry Clin Neurosci. 1998; 52 Supl: S223-5; Reiman et ál., Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 13; 98(6): 3334-9; Silverman et ál., J Nucl Med. 2002; 43(2): 253-66; Small et ál., Curr Neurol Neurosci Rep. 2003; 3(5): 385-92).

Antagonistas del Receptor de NMDA y Memantina

La activación excesiva o patológica de receptores de glutamato, particularmente los que son activados selectivamente por N-metil-D-aspartato (NMDA), también se ha relacionado con los procesos que subyacen a la degeneración de células colinérgicas en los cerebros de pacientes con AD (Greenamyre et ál., Neurobiol. Aging. 1989; 10:593-602; Francis et ál., J. Neurochem. 1993; 60:263-291; Li et ál., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997; 56:901-911; Wu y Rowan, Neuroreport. 1995; 6: 2409-2413). El receptor de NMDA es fundamental para varios procesos fisiológicos de plasticidad sináptica incluyendo la memoria y el aprendizaje (Collinridge y Singer, Trends Pharmacol. Sci. 1990; 11: 290-296).

Los antagonistas del receptor de NMDA tienen potencialmente una amplia gama de aplicaciones terapéuticas en numerosos trastornos del SNC tales como neurodegeneración aguda (p. ej., asociada con apoplejía y trauma), neurodegeneración crónica (p. ej., asociada con la enfermedad de Parkinson, la AD, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica [ALS]), epilepsia, dependencia de drogas, depresión, ansiedad y dolor crónico (para revisiones, véanse: Parsons et ál., Drug News Perspect. 1998; 11: 523-569; Parsons et ál., 1999, anteriormente; Jentsch y Roth, Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 201-205; Doble, Therapie. 1995; 50: 319-337). La inhibición funcional de receptores de NMDA puede alcanzarse a través de acciones en diferentes sitios de reconocimiento dentro del complejo receptor de NMDA. Tales sitios incluyen i) el sitio transmisor primario (competitivo); ii) el sitio de fenciclidina situado dentro del canal catiónico (no competitivo); iii) el sitio modulador de poliamina e iii) el sitio de glicona alostérico coagonista insensible a estricnina (glicina B) (Parsons et ál., 1999, anteriormente).

Se cree que el neurotransmisor excitador glutamato representa un papel importante en la patofisiología (en oposición a la etiología) de enfermedades neurodegenerativas tales como AD, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. Aproximadamente 70% de todas las sinapsis excitadoras del SNC son estimuladas por glutamato, y la liberación crónica disfuncional de glutamato...

1. Uso de memantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación en un medicamento para tratar monoterapéuticamente la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, en el que el medicamento se fabrica para la administración de memantina en una dosis inicial de 5 mg/día que asciende semanalmente en 5 mg/día hasta una dosis final de 20 mg/día.

2. Uso de memantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para tratar monoterapéuticamente la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, en el que el medicamento se fabrica para la administración a sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada que han sido tratados previamente con un inhibidor de acetilcolinesterasa pero han interrumpido dicho tratamiento previo al menos un día antes del comienzo de la administración de memantina.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el medicamento se fabrica para la administración de memantina en una dosis en el intervalo de 5 a 100 mg/día.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicha dosis está en el intervalo de 10 a 40 mg/día.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha dosis es alrededor de 20 mg/día.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el medicamento se fabrica para la administración de memantina en una dosis inicial de 5 mg/día que asciende semanalmente en 5 mg/día hasta una dosis final de 20 mg/día.