Uno o más microprocesadores que comprenden programación para controlar:

la obtención de una señal de carga medida a lo largo del tiempo, que comprende una curva de respuesta de señal de carga medida relacionada específicamente con la cantidad o concentración de glucosa extraída de un sujeto, en la que dicha curva de respuesta de señal de carga medida comprende una región cinética; usando (i) un modelo matemático como se presenta en la Ec. (3A) **Fórmula** en la que "Q" representa la carga, "t" representa el tiempo transcurrido, "S0" es un parámetro ajustado, "c1" y "c2" son términos preexponenciales que corresponden a la contribución de la corriente eléctrica a t= 0 para la primera y segunda reacciones, respectivamente, "k1" y "k2" son constantes de velocidad de la primera y segunda reacciones, respectivamente, y (ii) un procedimiento de minimización de errores, para estimar de forma iterativa los valores de los parámetros S0, c1, c2, k1 y k2 usando dicho modelo y procedimiento de minimización de errores para ajustar una curva de respuesta predicha a dicha región cinética de dicha curva de respuesta de señal de carga medida, en la que (a) el procedimiento de minimización de errores proporciona un error calculado basándose en las diferencias entre las regiones cinéticas de dichas curvas de respuesta de señal de carga predicha y medida y (b) dicha estimación se efectúa de forma iterativa hasta que el error calculado entre las curvas de respuesta de señal de carga predicha y medida se minimiza o hasta que no se observa un cambio estadísticamente significativo adicional en el error calculado, en cuyo momento se detiene la estimación iterativa de los parámetros, dando como resultado dicha estimación iterativa y minimización de errores valores estimados de dichos parámetros; y c caracterizado porque dicho uno o más microprocesadores comprenden adicionalmente programación para controlar la correlación de 1/k2 con la cantidad de concentración de glucosa para proporcionar una medida de la cantidad o concentración de glucosa en el sujeto

Campo técnico

La presente invención incluye, pero sin estar limitada a, uno o más microprocesadores que comprenden programación para controlar la ejecución de procedimientos para mejorar el rendimiento de un sistema monitorizador de analito que proporciona una serie de señales 5 relacionadas con analito a lo largo del tiempo; uno o más microprocesadores programados para ejecutar los procedimientos y controlar un dispositivo detector; uno o más microprocesadores programados para ejecutar los procedimientos, controlar un dispositivo detector y controlar un dispositivo de muestreo y sistemas monitorizadores que emplean los procedimientos de la presente invención. Están relacionados con la presente invención los 10 propios procedimientos, así como algoritmos para una optimización mejorada de los parámetros de uso en modelos de predicción que requieren la optimización de parámetros ajustables. En una realización, los procedimientos se refieren a sistemas monitorizadores de glucosa, por ejemplo, sistemas monitorizadores tales como dispositivos monitorizadores GlucoWatch® Biographer (Cygnus, Inc., RedwoodCity, CA), para hacer predicciones más 15 exactas y robustas de los niveles de analito, por ejemplo los niveles de glucosa sanguínea (GS), utilizando una constante de tiempo predicha más lenta (1/k2). Dicha constante de tiempo más lenta puede derivar, por ejemplo, de un modelo empírico biexponencial, por ejemplo, de datos de corriente de biosensor basada en una reacción enzimática frente al tiempo o de carga calculada frente al tiempo de un dispositivo monitorizador GlucoWatch Biographer. En otro 20 ejemplo, el valor de (1/c2) (en la que c2 (concretamente creacción_lenta) es un coeficiente preexponencial) proporciona una corrección de la degradación de señal que puede aparecer en una serie de señales relacionadas con analito a lo largo del tiempo. En otros aspectos, la presente invención se refiere a uno o más microprocesadores que comprenden programación para controlar la ejecución de (i) procedimientos para el cribado condicional de puntos de datos 25 para reducir las medidas omitidas en un dispositivo monitorizador de analito, (ii) procedimientos para cribar valores de medida de analito interpolados y/o extrapolados, (iii) diversos procedimientos de integración que pueden usarse solos o en combinación para obtener las integrales máximas de señales relacionadas con analito; así como dispositivos monitorizadores de analito que comprenden dichos microprocesadores. Están relacionados con la presente 30 invención los algoritmos para una optimización mejorada de parámetros para uso en modelos de predicción (por ejemplo, mezclas de expertos (MOE) que requieren la optimización de parámetros ajustables.

Antecedentes de la invención

Los enfoques de medida y procesamientos de datos relacionados con biosensores basados en reacciones enzimáticas se han basado históricamente en la evaluación de perfiles de corriente frente al tiempo. Las limitaciones de dichos análisis incluyen influencias adversas sobre los valores medidos debido a cambios en las variables experimentales que influyen en 5 (a) las velocidades de las reacciones químicas y (b) los procesos físicos que controlan la respuesta.

Se han encontrado problemas similares en procedimientos convencionales basados en la cinética cuando se aplican a determinaciones enzimáticas de analitos en disoluciones homogéneas (Chen, W., y col., Analytica Chimica Acta 388:231-241, 1999). Los resultados de 10 dichos análisis tienen generalmente intervalos de linealidad limitados y están influenciados por variables experimentales que afectan a la actividad enzimática. Los procedimientos de análisis de datos aplicados a sensores basados en reacciones enzimáticas están influenciados por variables que afectan a las velocidades de reacción y a las velocidades de transporte de masa. Sin embargo, la aplicación de procedimientos de velocidad inicial usando enzimas en 15 disolución homogénea (concretamente, procedimientos en disolución basados en la cinética) tiende a estar influenciada sólo por variables que afectan a las velocidades de las reacciones.

Se ha usado una variedad de enfoques de medida y procesamiento de datos para intentar reducir o eliminar los problemas de la medida en disolución homogénea de concentraciones de analito incluyendo, pero sin limitación, los siguientes enfoques. Engh, y 20 col., (Anal. Chem. 60:545, 1988), usaron aplicaciones alternativas de un enfoque basado en la velocidad y mostraron una mejora de la reproducibilidad de los procedimientos enzimáticos, pero demostraron también que los procedimientos hacían poco por mejorar la sensibilidad a altas concentraciones de sustrato. Para análisis en disolución homogénea, un procedimiento de dos velocidades (Wentzell, P.D., y col., Anal. Chem. 58:2851, 1986) y procedimientos de 25 pseudoequilibrio (Meiling, G.E., y col., Anal. Chem. 50:1611, 1978; Harris, R.C., Clin. Chem. 29:2079, 1983) han demostrado el potencial de reducir las dependencias de variables experimentales en un grado similar al observado con los procedimientos en equilibrio.

Se han aplicado procedimientos de dos velocidades y en pseudoequilibrio (basados en procedimientos de sistema homogéneo) a procedimientos biosensores basados en reacciones 30 enzimáticas para determinar si estos procedimientos podían adaptarse a biosensores de tal modo que se observaran mejoras de la medida que fueran similares a las conseguidas en disolución homogénea (Chen, y col., Analytica Chimica Acta 388:231-241, 1999; Wentzell, P.D., y col., Anal. Chem. 58:2851, 1986; Meiling, G.E., y col., Anal. Chem. 50:1611, 1978; Harris, R.C., Clin. Chem. 29:2079, 1983). El biosensor basado en reacción enzimática usado 35

típicamente en dichos estudios consistía en una enzima y un mediador electrónico inmovilizado sobre la superficie de un electrodo de carbón vitrificado (por ejemplo, Chen, y col., Analytica Chimica Acta 388:231-241, 1999). Aunque se observaron ciertas mejoras de las características de rendimiento del biosensor basado en reacción enzimática, se mostró que ambos procedimientos tenían limitaciones cuando se aplicaban a datos de biosensor basado en 5 reacción enzimática.

La solicitud de patente de EE.UU. nº US/2002/0026110 y la solicitud de patente internacional PCT nº WO 01SS534 publicadas describen procedimientos para mejorar el rendimiento y la fiabilidad de biosensores que usan un procedimiento cinético predictivo (CP) para el procesamiento de datos de una señal generada por un sensor. En estos 10 procedimientos, se usan los datos de una región transitoria de una señal con modelos y procedimientos de ajuste de curva adecuados para predecir la señal que mediría el sistema a la terminación de la reacción.

En dispositivos monitorizadores de analito que emplean un sensor electroquímico, la degradación de señal a lo largo del tiempo puede ser un problema significativo. Ha sido un 15 procedimiento para tratar la degradación de señal usar algoritmos que proporcionan un procesamiento de señal que permite la compensación de la degradación de señal. Uno de dichos algoritmos de procesamiento de señal se denomina mezcla de expertos (MOE) (véanse, por ejemplo, Kumik, R.T., Sensors and Actuators B 60, 1 (1999) y las patentes de EE.UU. nº 6.180.416 y 6.326.160). Sin embargo, incluso los procedimientos de MOE actuales compensan 20 sólo en cierta medida la degradación de señal. Típicamente, la compensación por MOE estándar se vuelve insuficiente, por ejemplo, hacia el final de periodos de monitorización largos.

La presente invención ofrece microprocesadores configurados para llevar a cabo procedimientos de mejora del rendimiento de sistemas monitorizadores de analito que, por 25 ejemplo, suministran una serie de señales relacionadas con analito a lo largo del tiempo. Aunque aspectos de la presente invención usan inicialmente un principio y técnicas de procesamiento similares para ajustar una curva y modelizar los datos transitorios, la presente invención emplea las variables ajustadas de manera diferente para extraer la información relevante. Al contrario que los procedimientos anteriores que emplean cinética predictiva (CP), 30 un aspecto de los procedimientos llevados a cabo por la presente invención emplea información de las constantes de tiempo de funciones exponenciales y términos preexponenciales para proporcionar correcciones de la degradación de señal y predecir los valores de analito. Se dan a conocer también procedimientos adicionales de mejora del rendimiento de sistemas monitorizadores de analito. 35

Resumen de la invención... [Seguir leyendo]

1. Uno o más microprocesadores que comprenden programación para controlar:

la obtención de una señal de carga medida a lo largo del tiempo, que comprende una curva de respuesta de señal de carga medida relacionada específicamente con la cantidad o concentración de glucosa extraída de un sujeto, en la que dicha curva de respuesta de señal 5 de carga medida comprende una región cinética;

usando (i) un modelo matemático como se presenta en la Ec. (3A)

en la que “Q” representa la carga, “t” representa el tiempo transcurrido, “S0” es un parámetro ajustado, “c1” y “c2” son términos preexponenciales que corresponden a la contribución de la 10 corriente eléctrica a t= 0 para la primera y segunda reacciones, respectivamente, “k1” y “k2” son constantes de velocidad de la primera y segunda reacciones, respectivamente, y (ii) un procedimiento de minimización de errores, para estimar de forma iterativa los valores de los parámetros S0, c1, c2, k1 y k2 usando dicho modelo y procedimiento de minimización de errores para ajustar una curva de respuesta predicha a dicha región cinética de dicha curva de 15 respuesta de señal de carga medida, en la que (a) el procedimiento de minimización de errores proporciona un error calculado basándose en las diferencias entre las regiones cinéticas de dichas curvas de respuesta de señal de carga predicha y medida y (b) dicha estimación se efectúa de forma iterativa hasta que el error calculado entre las curvas de respuesta de señal de carga predicha y medida se minimiza o hasta que no se observa un cambio 20 estadísticamente significativo adicional en el error calculado, en cuyo momento se detiene la estimación iterativa de los parámetros, dando como resultado dicha estimación iterativa y minimización de errores valores estimados de dichos parámetros; y

caracterizado porque dicho uno o más microprocesadores comprenden adicionalmente programación para controlar la correlación de 1/k2 con la cantidad de concentración de glucosa 25 para proporcionar una medida de la cantidad o concentración de glucosa en el sujeto.

2. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente programación para controlar un ciclo de medida que comprende (a) hacer funcionar un dispositivo de muestreo para extraer una muestra del sujeto, comprendiendo dicha muestra glucosa, y (b) hacer funcionar un dispositivo detector para obtener una señal de carga medida 30 a lo largo del tiempo.

3. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 2, programado adicionalmente para efectuar una serie de ciclos de medida que dan como resultado una serie de curvas de respuesta de señal de carga medida.

4. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 3, en el que después de la 35

estimación de cada curva de respuesta predicha para cada curva de respuesta de señal de carga medida en la serie de medidas se determina una cantidad o concentración de glucosa basándose en cada parámetro 1/k2 estimado.

5. El uno o más microprocesadores de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la correlación de 1/k2 con la cantidad o concentración de glucosa para proporcionar una medida 5 de la cantidad o concentración de glucosa se efectúa mediante un procedimiento que comprende aplicar un valor de calibración.

6. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 5, en el que dicha correlación se lleva a cabo como sigue:

10

en la que [Glu]t es la concentración de glucosa a tiempo t, [Glu]cal es la concentración de glucosa en el momento de la calibración, que corresponde a un 1/k2 estimado en el momento de la calibración, y 1/k2 es el 1/k2 estimado a tiempo t.

7. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente programación para controlar el funcionamiento de un dispositivo detector para obtener una 15 señal de carga medida a lo largo del tiempo.

8. El uno o más microprocesadores de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicha curva de respuesta de señal medida se obtiene mediante la integración de una curva de respuesta de señal de corriente medida, y dichos uno o más microprocesadores se programan adicionalmente para controlar dicha integración. 20

9. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 8, que comprende adicionalmente programación para controlar la ejecución de una corrección por sustracción de fondo de la curva de respuesta de señal de corriente medida antes de efectuar dicha integración.

10. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 9, en el que dicha obtención comprende extraer una muestra que comprende dicha glucosa del sujeto a un recipiente 25 colector usando un dispositivo de muestreo para obtener una concentración de la glucosa en dicho recipiente, y dichos uno o más microprocesadores se programan para controlar el funcionamiento de dicho dispositivo de muestreo.

11. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 10, en el que el recipiente colector está en contacto con la piel o superficie mucosa del sujeto y la glucosa se extrae a través de 30 dicha piel o superficie mucosa.

12. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 11, en el que la glucosa se extrae usando una corriente iontoforética aplicada a dicha piel o superficie mucosa.

13. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 12, en el que el recipiente colector comprende una enzima que reacciona con la glucosa extraída produciendo una señal electroquímicamente detectable.

14. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 13, en el que la enzima comprende glucosa oxidasa. 5

15. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 13, en el que dicha señal electroquímicamente detectable es peróxido, dicha señal se detecta en una superficie reactiva de un electrodo biosensor y dicha detección se realiza usando un dispositivo detector; y dichos uno o más microprocesadores se programan adicionalmente para controlar el funcionamiento de dicho dispositivo detector. 10

16. El uno o más microprocesadores de la reivindicación 15, en el que dicha región cinética de dicha curva de respuesta de señal de carga medida corresponde a un periodo de tiempo de medida de aproximadamente 0 a aproximadamente 180 segundos.

17. Un sistema monitorizador de analito que comprende:

el uno o más microprocesadores de la reivindicación 1 y 15

un dispositivo detector usado para obtener dicha curva de respuesta de señal de carga medida.

18. El sistema monitorizador de analito de la reivindicación 17, en el que dicho uno o más microprocesadores comprenden adicionalmente programación para controlar el funcionamiento de dicho dispositivo detector para obtener una serie de señales de carga medidas en forma de 20 curvas de respuesta de señal de carga medida a intervalos de tiempo seleccionados.

19. El sistema monitorizador de analito de cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, en el que dicho sistema monitorizador de analito comprende adicionalmente un dispositivo de muestreo que comprende uno o más recipientes colectores.

20. El dispositivo monitorizador de la reivindicación 19, en el que el dispositivo de muestreo 25 comprende un dispositivo seleccionado del grupo que consiste en un dispositivo láser, un dispositivo sonoforético y un dispositivo iontoforético.