Un monoéster de un esteroide con la fórmula I: en la que R 1 y R 2 son independientemente -OH u =O;

R 3 es -CH3; R 6 y R 7 son independientemente -H u -OH; con un ácido graso saturado o insaturado C18-C24 para su uso como medicamento

La presente invención se refiere un monoéster de esteroides con un ácido graso saturado o insaturado C16-C24 para uso como medicamento. En particular, la presente invención trata sobre un medicamento capaz de reducir la acumulación de ésteres de colesterol mediante la reducción del efecto de la enzima ACAT (acil-coenzima A: colesterol acetiltransferasa). Ventajosamente, la 5 invención también trata sobre un nuevo monoéster del andrógeno 5α-androstan-3α,17β-diol (denominado de manera abreviada 3α-diol) con un ácido graso saturado o insaturado C18-C24.

La enzima ACAT es responsable de la esterificación intracelular del colesterol. La acumulación intracelular de ésteres de colesterol, en particular de ésteres de colesterol con ácidos grasos saturados se considera un signo característico de arterioesclerosis ("CL 277.082: A 10 novel inhibitor of ACAT-catalyzed cholesterol esterification and cholesterol absorption" Journal of Lipid Research, volumen 30, 1989). Recientemente, también se ha sugerido una asociación entre la enzima ACAT y la enfermedad de Alzheimer, porque se ha supuesto un efecto del metabolismo del colesterol en el desarrollo de placas amiloides (New way of controlling cholesterol may help treat Alzheimer, Hospital General de Massachusetts, publicado el 14 de 15 octubre de 2004).

La inclusión de colesterol esterificado con ácidos grasos saturados de cadena muy larga en la corteza de la glándula suprarrenal y en los testículos también se ha presentado como evidencia de la presencia de una enfermedad llamada adrenoleucodistrofia. En concreto, la adrenoleucodistrofia es una enfermedad hereditaria grave ligada al cromosoma X, por la cual hay 20 una acumulación anormal de ácidos grasos saturados de cadena muy larga en el plasma y los tejidos, debido a una reducción de la beta-oxidación peroxisómica.

Las rutas metabólicas de los lípidos y el metabolismo de los esteroides son extremadamente complejos y con frecuencia están correlacionadas. A modo de ejemplo, todas las hormonas esteroideas, en los seres humanos, derivan del colesterol ("Williams textbook of 25 Endocrinology", IX edición, capítulo 12, página 521, Wilson, Foster, Kronenberg, Larsen publishers).

La alteración del mecanismo de los lípidos y de los esteroides, con una mayor concentración de ésteres de colesterol, parece por tanto una evidencia para las patologías indicadas. Así, se ha sugerido el uso de inhibidores selectivos de la enzima ACAT con el fin de 30 controlar la acumulación celular y en circulación de ésteres de colesterol ("The pharmacological basis of therapeutics", Goodman y Gilman, X edición, capítulo 36).

En lo que respecta a las placas arterioescleróticas, el inhibidor de la ACAT, la (N-(2,4-difluorofenil)-N-(4-neopentilbencil)-N-(n-heptil)urea) del documento CL 277.082, resultó ser muy potente y específico en la inhibición de la actividad de la ACAT ("Association between acyl-35

coenzyme A: cholesterol acyltrasferase gene and risk for Alzheimer's disease in Chinese", Zhao F.G. y col., Departamento de Neurología, primer hospital de la Universidad de Pekín, Neuroscience Lett, 22 de Julio de 2005; "On the mechanism by which an ACAT inhibitor (CL 277,082) influences plasma lipoproteins in the rat" Balasubramaniam S. y col., Artherosclerosis, Mayo de 1990; 82 (1-2): 1-5). 5

Con el fin de tratar la adrenoleucodistrofia, se han propuesto la dihidrotestosterona y el andrógeno 5α-androstan-3α,17β-diol (3α-diol) como agentes para controlar el metabolismo de los ácidos grasos saturados de cadena larga (VLCFA), al ser capaces de aumentar la beta-oxidación y de reducir los procesos de esterificación del colesterol en pacientes que sufren de la enfermedad ("Effects of the testosterone metabolite dihydrotestosterone and 5α-androstan-10 3α,17β-diol on very long chain fatty acid metabolism in X-adrenoleukodystrophic fibroblasts" A. Petroni y col., Life Sciences 73 (2003) 1567-1575 Ed. Elsevier).

Este estudio no ha proporcionado una terapia farmacológica potencial. Los andrógenos, como tales, se han utilizado en el tratamiento de la adrenoleucodistrofia, pero no tienen un efecto beneficioso según lo informado por Maris ("X-linked adrenoleukodystrophy presenting as 15 neurologically pure familial spastic paraparesis" T. Maris y col., Neurology 45 (1995) 1101-1104).

Con el fin de tratar la adrenoleucodistrofia también se ha propuesto el uso de ácido erúcico (C22:1), que se administra en forma de triglicéridos, ("Dietary Management of X-linked adrenoleukodystrophy" Hugo W. Moser y col., Annual Review of Nutrition, Vol. 15: 379-397, fecha de publicación julio de 1995). Este ácido resultó ser sólo parcialmente eficaz in vitro y poco eficaz 20 in vivo, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Sorprendentemente, se ha encontrado que algunos ésteres de esteroides con ácidos grasos saturados o insaturados C16-C24 son capaces de intervenir en la alteración de los mecanismos de lípidos y esteroides, en particular reduciendo la acumulación de ésteres de colesterol. 25

Un objetivo de la presente invención es, por tanto, proporcionar un medicamento que sea capaz de tratar enfermedades que presentan una acumulación celular y en circulación anormal de ésteres de colesterol.

Un objetivo de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar también un medicamento para el tratamiento de la adrenoleucodistrofia, la enfermedad de Alzheimer y el 30 tratamiento de la arterioesclerosis.

Estos objetivos se han conseguido proporcionando una familia de monoésteres para su uso como medicamento según la reivindicación 1.

En concreto, la presente invención trata sobre un medicamento basado en un monoéster de un esteroide con la fórmula I 35

en la que

R1 y R2 son independientemente -OH u =O;

R3 es -CH3;

R6 y R7 son independientemente -H u -OH-, con ácidos grasos saturados o insaturados C18-C24. 5

También se describen como medicamento los siguientes monoésteres, pero no forman parte de la invención; un esteroide con la fórmula II

en la que

R1 se selecciona del grupo constituido por =O, -OH, -COCH3, y -COCH2OH; 10

R2 es =O;

R3 y R4 son independientemente -H, -CH3, -OH, -CH2OH o -CHO;

R5 está opcionalmente presente y es -H u -OH;

R8 es -H u -OH;

o un esteroide con la fórmula III 15

en la que

R1 se selecciona del grupo constituido por =O y COCH3, R2 es -OH;

R3 y R4 son independientemente -H, -CH3 u -OH;

R5 está opcionalmente presente y es -H u -OH; 20

o un esteroide con la fórmula IV:

en la que

R1 se selecciona del grupo constituido por -OH y =O;

R2 es -OH; 5

R3 y R4 son independientemente -H, -CH3 u -OH;

con un ácido graso saturado o insaturado C16-C24.

Ventajosamente, la invención se refiere a un monoéster de un esteroide que tiene la fórmula I con un ácido graso C18-C22, preferiblemente seleccionado del grupo constituido por ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido elaídico, ácido vaccénico, 10 ácido linoleico, ácido linoleico conjugado, ácido linolénico, ácido α-linolénico, ácido γ-linolénico, ácido di-homo-gamma-linolénico, ácido eleosteárico, ácido araquidónico (ácido eicosatetraenoico), ácido adrénico, ácido erúcico, ácido nervónico, ácido docosapentaenoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico como medicamento.

Preferiblemente, el ácido graso es un ácido seleccionado del grupo constituido por ácido 15 linoleico, ácido linoleico conjugado, ácido linolénico, ácido araquidónico y sus isómeros. Más preferiblemente, es ácido linoleico (ácido cis,cis-9,12-octadecadienoico) (18:2, n-6) o un isómero del ácido linoleico conjugado. Entre los isómeros del ácido linoleico conjugado (CLA), se pueden mencionar el ácido linoleico c9t11, a saber, el ácido cis,trans-9,11-octadecadienoico y el ácido linoleico t10c12, es decir, ácido trans,cis-10,12-octadecadienoico. Entre los derivados del ácido 20 linoleico...

1. Un monoéster de un esteroide con la fórmula I:

en la que

R1 y R2 son independientemente -OH u =O; 5

R3 es -CH3;

R6 y R7 son independientemente -H u -OH;

con un ácido graso saturado o insaturado C18-C24 para su uso como medicamento.

2. El monoéster para uso según la reivindicación 1 en donde el monoéster se forma entre el esteroide y el ácido graso en posición 3 o en posición 17 del esteroide con la fórmula I. 10

3. El monoéster para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el ácido graso saturado o insaturado es un ácido graso C18-C22.

4. El monoéster para uso según la reivindicación 1, en el que el ácido graso se selecciona del grupo constituido por ácido oleico, ácido esteárico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linoleico conjugado, ácido linolénico, ácido α-linolénico, ácido γ-linolénico, ácido 15 homo-gamma-linolénico, ácido eleosteárico, ácido araquidónico, ácido adrénico, ácido erúcico, ácido nervónico, ácido docosapentaenoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico.

5. El monoéster para uso según la reivindicación 4, en el que el ácido graso es un ácido seleccionado del grupo constituido por ácido linoleico, ácido linoleico conjugado, ácido linolénico, ácido araquidónico y sus isómeros. 20

6. El monoéster para uso según la reivindicación 5, en el que el ácido graso es ácido linoleico o ácido linoleico conjugado.

7. El monoéster para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el esteroide de fórmula I se selecciona del grupo constituido por 5α-androstan-17β-ol-3-ona (DHT), 5α-androstan-3α,17β-diol (3α-diol), 5α-androstan-3β,17β-diol (3β-diol), 5α-androstan-3β,6α,17β-25 triol (6α-triol), 5α-androstan-3β,7β,17β-triol (7β-triol), 5α-androstan-3β,7α,17β-triol (7α-triol), 5α-androstan-3,17-diona (androstandiona) y 5α-androstan-3α-ol-17-ona (androsterona).

8. El monoéster para uso de la reivindicación 7 en el que el esteroide de fórmula I es 5α-androstan-3α,17β-diol (3α-diol).

9. Un monoéster del esteroide 5α-androstan-3α,17β-diol (3α-diol) con un ácido graso C18-30

C24.

10. El monoéster según la reivindicación 9, en el que el ácido graso se selecciona del grupo constituido por ácido linoleico, ácido linoleico conjugado, ácido linolénico, ácido araquidónico y sus isómeros.

11. El monoéster según la reivindicación 10, en el que el ácido graso es el ácido linoleico 5 (cis,cis-9,12-octadecadienoico).

12. El monoéster según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para uso como medicamento.

13. Una composición farmacéutica que comprende uno o más monoésteres según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10

14. El uso de un monoéster de un esteroide con la fórmula I:

en la que

R1 y R2 son independientemente -OH u =O;

R3 es -CH3; 15

R6 y R7 son independientemente -H u -OH;

con un ácido graso saturado o insaturado C16-C24 o

de un monoéster según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11

para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad que muestra una acumulación celular y en circulación anormal de ésteres de colesterol, seleccionándose dicha 20 enfermedad del grupo constituido por la adrenoleucodistrofia, la enfermedad de Alzheimer y la arterioesclerosis.