Lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium contra la sepsis,

referido al uso de dicho Lipopolisacárido (LPS) de Ochrobactrum intermedium cepa LMG3306 (IM) en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de sepsis, así como adyuvante para vacunas en animales inmunosuprimidos y contra la leishmaniosis

Lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium contra la sepsis.

La presente invención se refiere al uso de un Lipopolisacárido (LPS) de Ochrobactrum intermedium cepa LMG3306 (IM) en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de sepsis, así como adyuvante para vacunas en animales inmunosuprimidos y contra la leishmaniosis.

Estado de la técnica anterior

Aproximadamente, y solo en Estados Unidos, se presentan unos 900.000 casos de sepsis al año, causando unas 210.000 muertes, y con un coste de aproximadamente 17.000 millones de dólares. El choque séptico está considerado como una enfermedad común, con una creciente incidencia y con una mortalidad media del 27-48% de las personas que la padecen.

Los aspectos inflamatorios de la sepsis, después de más de 20 años de estudios clínicos empleando productos antiinflamatorios han mostrado una muy baja eficiencia.

Los mecanismos patológicos que llevan a la sepsis son muy complejos y están muy lejos aún de poder ser bien conocidos. La sepsis implica la respuesta del sistema inflamatorio seguido de una compensación del sistema antiinflamatorio. El balance entre ambas respuestas es vital para la supervivencia del hospedador. Además, el modelo animal de sepsis clínica no se asemeja de manera sencilla la naturaleza compleja de la sepsis en pacientes humanos.

Recientemente, se ha intentado tratar dichos efectos mediante antagonistas de los "toll-like-receptors" (TLR) ya que se cree que la mayoría de las consecuencias que se desencadenan la respuesta fatal a la sepsis son debidas a la circulación de las endotoxinas (LPS) tras el reconocimiento de éstas por los TLR.

Así, el Eritoran, un análogo estructural del Lípido A, (la parte lipídica del Lipopolisacárido) que actúa a nivel del TLR4 como antagonista se encuentra en fase II clínica de estudio, y muestra una reducción de la mortalidad in varios pacientes con sepsis severa. Además, el compuesto TAK-242 que es un inhibidor de la señal producida por el TLR-4, reduce la señal pro inflamatoria (reduciendo los niveles de citoquinas) y como resultado, y en un experimento controlado, redujo la mortalidad en el grupo de pacientes que presentaban un alto nivel de IL-6.

Al día de hoy, hay muchas enfermedades infecciosas para las que no existe vacuna eficaz disponible. En algunas de esas patologías, dicha ausencia es debida a la falta de un adyuvante que induzca una respuesta inmune correcta y apropiada. Para algunas infecciones, sobre todo las debidas a bacterias intracelulares, virus y la mayoría de los protozoos, la respuesta inmune protectora es debida a la inducción adecuada de una respuesta vía linfocitos T colaboradores tipo 1 (Th1), y se caracteriza por la inducción elevada de IFN-gamma.

Por el contrario, la respuesta protectiva frente a la mayoría de los helmintos debe ser de tipo 2 (Th2), caracterizada por la producción de IL-4 (Fresno, M., M. Kopf, and L. Rivas. 1997. Cytokines and infectious diseases. Immunol Today 18:56-58).

Existen pocos adyuvantes disponibles para la formulación de vacunas eficaces para humanos, debido a la toxicidad residual de la gran mayoría y a la exacerbada inducción de la respuesta Th1. El dióxido de Aluminio, que realmente no es un adyuvante, es la fórmula ampliamente empleada en la formulación de vacunas para uso humano.

Recientemente, agonistas de los TLR receptores empiezan a ser estudiados como potenciales adyuvantes (Hoffman, Nature Reviews Drug Discovery 4, 879, 2005) (Kwissa; Expert Vaccine Rev., 6, G73, 2007).

Por otro lado, uno de los principales problemas a la hora de formular la vacuna, es que raramente funcionan cuando se emplea en sujetos inmunodeprimidos. Incluso, algunos de los adyuvantes presentan efectos secundarios sobre este tipo de pacientes (Kwissa, et al Expert Vaccine Rev., 6, G73, 2007).

La cepa de Ochrobactrum intermedium LMG 3306 fue descrita por Velasco y col. en International Journal of Systematic Bacteriology, 48 (1998) 759-768.

En la solicitud de patente EP08017486.5 se describe un lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG3306 (IM), así como su actividad como inmunoestimulante, entre las que se puede indicar:

• Induce la producción de IL-12 (interleukina) en macrófagos.

• Los niveles inducidos de TNF (factor de necrosis tumoral) por el LPS de la invención son mucho menores que los que inducen los LPS de enterobacterias clásicas y debido a ello no presenta efectos patológicos.

• Induce la activación de la respuesta linfocitaria T tipo 1 y la producción de gamma interferón (γ-IFN).

Explicación de la invención

Ahora, se ha podido demostrar que el lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 (IM) es efectivo en el tratamiento y/o prevención de sepsis, así como adyuvante para vacunas en animales inmunosuprimidos y contra la leishmaniosis.

Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, ésta se refiere al uso del lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 (IM) en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de sepsis, así como adyuvante para vacunas en animales inmunosuprimidos y contra la leishmaniasis.

De acuerdo con una realización de la presente invención, ésta proporciona el uso del lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 (IM) en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del choque séptico y del choque endotóxico.

Según otra realización de la presente invención, ésta proporciona el uso de lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 (IM) como adyuvante de vacunas para enfermedades infecciosas tanto en humanos como en animales.

De acuerdo con una realización particular de la presente invención, ésta proporciona el uso del IM en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de infecciones en animales, incluidos humanos, inmunosuprimidos.

De acuerdo con la presente invención, los usos descritos del lipopolisacárido del Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 son de aplicación tanto en humanos como en animales. Así, la referencia al uso en animales, a lo largo de la presente invención, también incluirá a humanos.

En una realización particular de la presente invención, ésta proporciona el uso del lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 (IM) como adyuvante, estimulando la respuesta de la vacunación frente a leishmaniasis, presentando efectos protectivos y curativos en infecciones dérmicas experimentales por leishmaniasis, empleando el modelo experimental en ratón de infección por Leishmania en la planta del pie.

La mayoría de los trabajos relacionados con la prevención del shock endotóxico por bajas dosis subletales de los mismos LPS u otros menos tóxicos han mostrado que se necesita la inoculación previa de los mismos (Hatao, F., et al., The induction of super-resistance using synthetic lipopolysaccharide receptor agonist rescues fatal endotoxemia in rats without excessive immunosuppression. Shock 2005; 23(4):365-70.). Los inventores sorprendentemente han encontrado que el lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 no necesitaba de ese periodo previo de desensibilización y que simplemente la inoculación del lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 conjuntamente con LPS protegía del efecto tóxico.

Asimismo, la mayoría de los datos publicados encuentran una relación entre ambos la supresión de TNF in vitro o en líneas celulares y los efectos desensibilizadores in vivo (ver por ejemplo Lehner, M. D., et al, Lipopolysaccharide and Highly Purified Lipoteichoic Acid Via Different Toll-Like Receptors Independent of Paracrine Mediators. 2.001. J. Immunol. 166: 5161-5167). Sin embargo, los inventores ahora han demostrado que el lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 aunque protege de la acción de LPS in vivo no disminuye la secreción de TNF o IL-12 en líneas macrofágicas ni tampoco en macrófagos peritoneales o en células de bazo. Los resultados preliminares in vivo tampoco parecen indicar que el lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 (IM) sea capaz de reducir drásticamente los niveles de TNF inducidos...

1. Uso del lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de sepsis.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del choque séptico.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del choque endotóxico.

4. Uso del lipopolisacárido de Ochrobactrum intermedium cepa LMG 3306 como adyuvante en vacunas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades infecciosas.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de infecciones en animales inmunosuprimidos.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 4-5, como adyuvante en vacunas contra la leishmaniasis.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación anterior 6, como adyuvante en vacunas contra infecciones dérmicas por leishmaniasis.