PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCIÓN DE DERIVADOS DE BENZOPIRAN-2-OL.
Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I),
en la que Y se selecciona de CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br y Br; que comprende las etapas de: en la que (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), OX es hidroxi o O - M + , en el que M + es un catión seleccionado de Li + , Na + y K + , e Y es como se ha definido antes; con trans-cinamaldehído (III) en presencia de un compuesto de amina secundaria; y después (ii) tratar el producto de la etapa precedente con ácido para dar el compuesto de fórmula (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2007/001379.
Solicitante: PFIZER LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: RAMSGATE ROAD SANDWICH, KENT CT13 9NJ.
Inventor/es: PETTMAN, ALAN, JOHN, AHMAN,JENS,BERTIL, DILLON,BARRY,RICHARD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 21 de Mayo de 2007.
Fecha Concesión Europea: 8 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C213/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 213/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino e hidroxi, amino e hidroxi eterificados o amino e hidroxi esterificados unidos a la misma estructura carbonada. › por reacciones que implican la formación de grupos amino a partir de compuestos que contienen grupos hidroxi o grupos hidroxi eterificados o esterificados.
- C07C45/69 C07C […] › C07C 45/00 Preparación de compuestos que tienen grupos C=O unidos únicamente a átomos de carbono o hidrógeno; Preparación de los quelatos de estos compuestos. › por adición a enlaces dobles o triples carbono-carbono.
- C07D311/20 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › hidrogenados en el heterociclo.
- C07D311/58 C07D 311/00 […] › con sustituyentes diferentes a los átomos de oxígeno o azufre en las posiciones 2 ó 4.
Clasificación PCT:
- C07C213/02 C07C 213/00 […] › por reacciones que implican la formación de grupos amino a partir de compuestos que contienen grupos hidroxi o grupos hidroxi eterificados o esterificados.
- C07C215/54 C07C […] › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › unidos a través de cadenas carbonadas con al menos tres átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo.
- C07C219/28 C07C […] › C07C 219/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi esterificados unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino unidos a átomos de carbono acíclicos de la estructura carbonada.
- C07D311/20 C07D 311/00 […] › hidrogenados en el heterociclo.
- C07D311/58 C07D 311/00 […] › con sustituyentes diferentes a los átomos de oxígeno o azufre en las posiciones 2 ó 4.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para producir productos intermedios útiles en la preparación de tolterodina, fesoterodina y otros compuestos farmacéuticamente útiles. La invención también proporciona procedimientos mejorados para producir dichos compuestos farmacéuticamente útiles que usan los productos intermedios.
La tolterodina, {2-[(1R)-3-[bis(1-metiletil)amino]-1-fenilpropil]-4-metilfenol o alternativamente (+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina},
**(Ver fórmula)**
es un antagonista del receptor muscarínico para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, incluida
10 la incontinencia urinaria. Consiguió la primera aprobación de comercialización (como la sal de tartrato) en 1997 y se lanzó en muchos mercados en los años siguientes con las marcas comerciales DETROL y DETRUSITOL. El tartrato de tolterodina se describió en la solicitud de patente internacional WO 89/06644 (véase en particular el Ejemplo 22 y la reivindicación 7). El documento WO 98/29402 describe un procedimiento para producir la tolterodina que comprende condensar p-cresol (a) con ácido cinámico (b), seguido de reducción de la lactona
(c) resultante con un agente de reducción, tal como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio o hidruro de litio y tri-terc-butoxialuminio, para dar el correspondiente compuesto benzopiran-2-ol (d). El compuesto benzopiran-2-ol (d) después se puede convertir en el clorhidrato de tolterodina (e) racémica por aminación reductora con diisopropilamina, seguido de la adición de ácido clorhídrico acuoso. Finalmente, el L-tartrato de tolterodina se forma por neutralización de la sal de clorhidrato (e) con NaOH/NaHCO3 y posterior resolución usando ácido L-tartárico. El procedimiento se muestra en el siguiente Esquema 1.
**(Ver fórmula)**
Se puede ver que en el procedimiento descrito en el documento WO 98/29402, el compuesto benzopiran-2-ol (d) se prepara en dos etapas e implica el uso de un agente de reducción relativamente caro (DIBAL).
5 El documento WO 01/49649 describe la aminación reductora de los enantiómeros del compuesto (d) anterior para dar la tolterodina y su enantiómero. Los enantiómeros del compuesto (d) se producen por reacciones enantioselectivas. También se refiere al mismo procedimiento aplicado a compuestos análogos, en particular el análogo de la tolterodina en el que el grupo metilo en el anillo fenólico se sustituye por un grupo 5-hidroximetilo.
10 La solicitud de patente de EE.UU. 2003/0236438 (MacMillan y col.) describe el uso de catalizadores de imidazolidinona quiral comparativamente complejos [por ejemplo (2S,5S)-5-bencil-2-terc-butiI-3-metilimidazolidin-4-ona] para llevar a cabo reacciones de adición 1,4 enantioselectivas entre nucleófilos de anilina y aldehídos α,β -insaturados (este trabajo también lo describen MacMillan y col., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 78947895). El Ejemplo 2 de la solicitud de patente de EE.UU. 2003/0236438 es típico de las reacciones descritas:
**(Ver fórmula)**
Puede verse que el átomo de carbono del anillo aromático en posición relativa para al grupo amina se une al aldehído alfa-beta-insaturado. Jurd (Journal of Heterocylic Chemistry, vol 28 (4), 1991, pp 983-986) describe la 5 reacción de 3,4-metilendioxifenoI, morfolina y cinamaldehído en metanol para producir 2morfolinil-4-fenilbenzopiranos.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que el compuesto benzopiran-2-ol (d) del Esquema 1 se puede producir en una reacción en un solo matraz partiendo de p-cresol (a). También se pueden producir compuestos análogos. Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I),
**(Ver fórmula)**
en la que Y se selecciona de CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br y Br; que comprende las etapas de:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),
**(Ver fórmula)**
en la que OX es hidroxi o O -M+, en el que M+ es un catión seleccionado de Li+, Na+ y K+, e Y es como se ha definido antes; con trans-cinamaldehído (III)
**(Ver fórmula)**
en presencia de un compuesto de amina secundaria; y después
(ii) tratar el producto de la etapa precedente con ácido para dar el compuesto de fórmula (I).
Por “compuesto de amina secundaria” se da a entender un compuesto orgánico que contiene al menos un grupo amina secundaria, es decir, un compuesto de fórmula:
**(Ver fórmula)**
en la que Ra y Rb no son hidrógeno. Preferiblemente, Ra y Rb están cada uno unido al átomo de nitrógeno por un grupo CH2, por ejemplo son de forma independiente alquilo C1-6 o juntos forman una cadena de alquilo de 4 ó 5 miembros, en la que un átomo de carbono está sustituido opcionalmente por O o N.
Las realizaciones preferidas del primer aspecto de la invención son aquellas en las que:
(a) OX es hidroxi;
(b) Y es CH3 o CH2OH;
(c) el compuesto de amina secundaria es aquiral;
(d) el compuesto de amina secundaria contiene dos grupos amina secundaria, por ejemplo, piperazina (este catalizador produce rendimientos particularmente altos);
(e) cuando el compuesto de amina secundaria contiene dos grupos amina secundaria, en la etapa (i) se usan 0,5-1,25 equivalentes molares del compuesto de amina secundaria;
(f) alternativamente, el compuesto de amina secundaria contiene un grupo amina secundaria, y más preferiblemente el compuesto de amina secundaria es morfolina, dibutilamina, dibencilamina, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, dietilamina, diisopropilamina, piperidina
o una N-(alquil C1-6)piperazina. Se prefiere en particular la N-metilpiperazina porque produce buenos rendimientos, el producto inicial (véase la fórmula (VI) a continuación) se hidroliza fácilmente al correspondiente compuesto lactol de fórmula (I), y el compuesto bruto de fórmula
(I) tiene una pureza mayor que facilita la cristalización;
(g) cuando el compuesto de amina secundaria contiene un grupo amina secundaria, en la etapa (i) se usan 1-5, más preferiblemente 1-2,5 equivalentes molares del compuesto de amina secundaria;
(h) el ácido usado en la etapa (ii) es ácido clorhídrico acuoso (preferiblemente de concentración no mayor de 2 M), aunque los siguientes ácidos acuosos con concentraciones similares también proporcionan buenos resultados: ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido trans-cinámico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico y ácido tósico;
5 (i) la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado de tolueno, xileno, acetato de N-butilo, alcohol t-amílico, dioxano y éter dibutílico, más preferiblemente tolueno (el cual produce rendimientos particularmente altos);
(j) la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 80 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente; (k) la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo en condiciones que separan el agua del sistema de reacción (por ejemplo, condiciones de Dean-Stark, en las que el agua producida por la reacción se condensa en un condensador lateral de modo que no vuelve a la mezcla de reacción, y si se desea se puede drenar); y
(l) la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo a o aproximadamente a presión ambiente 15 (por ejemplo, se puede usar una atmósfera de nitrógeno o presión ligeramente elevada, en particular a una escala industrial). Se prefiere en particular que cuando Y es CH2OH, el compuesto de amina secundaria sea N-metilpiperazina. Preferiblemente, el compuesto de amina secundaria contiene dos átomos de nitrógeno 20 básicos. Dichos compuestos producen productos iniciales [véase la siguiente fórmula (VI)] que se hidrolizan fácilmente a los compuestos de fórmula (I).
De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (IV),
**(Ver fórmula)**
en la que Y se selecciona de CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br y Br; o una sal del mismo, que comprende:
(a) producir un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, usando el procedimiento de acuerdo con el primer aspecto de la invención; después
(b) llevar a cabo una aminación reductora del compuesto de fórmula (I) con diisopropilamina;...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I),
**(Ver fórmula)**
en la que Y se selecciona de CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br y Br; que comprende las etapas de:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),
**(Ver fórmula)**
en la que OX es hidroxi o O -M+, en el que M+ es un catión seleccionado de Li+, Na+ y K+, e Y es como se ha definido antes; con trans-cinamaldehído (III)
**(Ver fórmula)**
en presencia de un compuesto de amina secundaria; y después
15 (ii) tratar el producto de la etapa precedente con ácido para dar el compuesto de fórmula (I).
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que OX es hidroxi.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que Y es CH3 o CH2OH.
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el
compuesto de amina secundaria es aquiral. 25
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de amina secundaria contiene dos grupos amina secundaria.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de amina secundaria es piperazina.
7. El procedimiento según la reivindicación 5 o reivindicación 6, en el que en la etapa (i) se usan 0,5-1,25 equivalentes molares del compuesto de amina secundaria.
8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de amina secundaria contiene un grupo amina secundaria.
9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 8, en el que el compuesto de amina secundaria es morfolina, dibutilamina, dibencilamina, 1,1,3,3tetrametilguanidina, dietilamina, diisopropilamina, piperidina o una N-(alquil C1-6)piperazina.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el compuesto de amina secundaria es N-metilpiperazina.
11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que en la etapa (i) se usan 1-5 equivalentes molares del compuesto de amina secundaria.
12. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ácido usado en la etapa (ii) es ácido clorhídrico acuoso.
13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado de tolueno, xileno, acetato de n-butilo, alcohol t-amílico, dioxano y éter dibutílico.
14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que el disolvente es tolueno.
15. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 80 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente.
16. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo en condiciones que separan el agua del sistema de reacción.
17. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo a o aproximadamente a presión ambiente.
18. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (IV),
**(Ver fórmula)**
10 en la que Y es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende:
(a) producir un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, usando el procedimiento reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes; después
(b) llevar a cabo la aminación reductora del compuesto de fórmula (I) con 15 diisopropilamina;
(c) y cuando se desee, convertir el compuesto resultante en una sal.
19. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que Y es CH3 o CH2OH.
20. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que Y es CH3, el compuesto de fórmula (IV) se trata con ácido L-tartárico en la etapa (c) y se produce L-tartrato de tolterodina.
21. Un procedimiento para producir fesoterodina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, que comprende:
**(Ver fórmula)**
(a) producir un compuesto de fórmula (IV), como se define en la reivindicación 18, en el
que Y es CH2OH, usando el procedimiento de la reivindicación 18; 5 (b) resolver el producto de la etapa (a) para obtener el enantiómero (R);
(c) acilar el grupo hidroxi fenólico del producto de la etapa (b) para producir el correspondiente éster del ácido isobutírico;
(d) y cuando se desee o sea necesario, convertir el compuesto resultante en una sal
farmacéuticamente aceptable. 10
22. El procedimiento según la reivindicación 21, en el que el compuesto de amina secundaria usado para producir el compuesto de fórmula I es N-metilpiperazina.
23. Un compuesto de fórmula (V),
**(Ver fórmula)**
o una sal del mismo, en la que Y es como se ha definido en la reivindicación 1.
24. Un compuesto de fórmula (VI),
**(Ver fórmula)**
o una sal del mismo, en la que Y es como se ha definido en la reivindicación 1.
25. Un compuesto de fórmula (VII),
**(Ver fórmula)**
en la que Y se selecciona de CH2CH2OH, CH2Br y Br.
Patentes similares o relacionadas:
Proceso de hidrocloruro de fingolimod, del 4 de Noviembre de 2019, de EMCURE PHARMACEUTICALS LIMITED: Un proceso para preparación de hidrocloruro de fingolimod (Ia) que comprende**Fórmula** reacción de yoduro de 2-(4-octilfenil)etilo con acetamidomalonato […]
Procedimiento para la preparación de metaraminol, del 24 de Julio de 2019, de Laboratori Alchemia S.R.L: Un procedimiento para la preparación de metaraminol de fórmula (I) **Fórmula** o de una de las sales del mismo, que comprende someter un compuesto de fórmula (II) **Fórmula** […]
Procedimiento para preparar bifenilaminas a partir de azobencenos mediante catálisis de rutenio, del 14 de Junio de 2019, de BAYER CROPSCIENCE AKTIENGESELLSCHAFT: Procedimiento para preparar bifenilaminas de la fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa hidrógeno, hidroxilo, flúor, cloro, […]
Síntesis de compuestos de carbomoilpiridona policíclica, del 27 de Febrero de 2019, de GILEAD SCIENCES, INC.: Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula ß-1•J-1 de acuerdo con el siguiente esquema:**Fórmula** en el 15 que el proceso comprende hacer […]
Compuestos tricíclicos sustituidos bilateralmente para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) y otras enfermedades, del 7 de Marzo de 2018, de Centro Investigacion Príncipe Felipe: Compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** o una sal, éster, solvato o hidrato farmacéutico del mismo. en la que A, B y C son benceno, R1 y R2 están […]
Compuesto de difenilamina y método de preparación del mismo, del 7 de Febrero de 2018, de KUMIAI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.: Un método de producción de compuestos de difenilamina representados por la fórmula general :**Fórmula** en la que, Y representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo […]
Procedimiento para la obtención de aductos de Mannich que contienen poliisobutenfenol, del 22 de Noviembre de 2017, de BASF SE: Procedimiento para la obtención de aductos de Mannich que contienen poliisobutenfenol mediante a) alquilado de un fenol con poliisobuteno altamente reactivo, […]
Procedimiento para la preparación de poli(éter-aminas), del 1 de Febrero de 2017, de CLARIANT INTERNATIONAL LTD.: Un procedimiento para la preparación continua de poli(éter-aminas) de la Fórmula 1 R2(NR1R3)n en la que n es un número de 1 hasta 20, R2 representa un […]