ISÓMEROS ÓPTICAMENTE ACTIVOS DE CETOTIFENO Y METABOLITOS FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS.

Isómeros ópticamente activos de cetotifeno y metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto y a composiciones para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas. Más particularmente, la presente invención se refiere a procedimientos para tratar enfermedades pulmonares (tales como asma, bronquitis) y trastornos de la piel (tales como urticaria y dermatitis atópica) y trastornos gastrointestinales (tales como irritación gástrica y enteritis), a la vez que se evitan efectos secundarios sedantes y cardiovasculares que están comúnmente asociados al antihistamínico. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto y a composiciones particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades oculares tales como conjuntivitis y queratitis. Antecedentes de la invención La presente invención se refiere específicamente a compuestos antiinflamatorios y antialérgicos que tienen uso terapéutico en diversas enfermedades y, lo que es más importante, para pacientes que padecen enfermedades pulmonares que incluye asma y bronquitis, enfermedades dérmicas que incluyen urticaria y dermatitis atópica y trastornos gastrointestinales que incluyen irritación gástrica y enteritis. Los compuestos descritos en la presente invención son metabolitos de cetotifeno (4-(1-metil-4-piperidilin)-4Hbenzo(4,5)ciclohepta-(1,2-b)tiofen-10-ona). Debido a los graves efectos secundarios sedantes que están relacionados con el cetotifeno, ese compuesto tiene utilidad terapéutica limitada. El cetotifeno es metabolizado en el cuerpo por diversas rutas: El metabolito norcetotifeno (también llamado nor-cetotifeno) se forma por desmetilación del cetotifeno: Los metabolitos 10-hidroxi-cetotifeno y 10-hidroxi-norcetotifeno se forman mediante reducción de moléculas de cetotifeno y norcetotifeno, respectivamente. 2   10-HIDROXI-CETOTIFENO 10-HIDROXI-NORCETOTIFENO Otros metabolitos de cetotifeno también se forman en el cuerpo después de la administración de cetotifeno. Por tanto, la molécula de cetotifeno puede experimentar N-glucuronidación y convertirse en el N-óxido cetotifeno. Los isómeros hidroxilados pueden metabolizarse adicionalmente en 10-hidroxi-glucuronidatos. También pueden formarse otros metabolitos y las rutas metabólicas son diferentes en diversas especies y también pueden ser diferentes entre lactantes y adultos. Los inventores conocen estudios farmacológicos no publicados de los racematos o los isómeros del norcetotifeno, 10-hidroxi-cetotifeno o 10-hidroxi-norcetotifeno. Las propiedades farmacológicas de los isómeros del cetotifeno se han descrito por Polivka y col.: 4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenes and 9,10-dihydro derivatives-sulfonium analogues of pizotifen and ketotifen; chirality of ketotifen; synthesis of the 2-bromo derivative of ketotifen. Collect. Czech. Chem. Commun. 1989, 54, 2443 - 2469. Los inventores saben de la publicación de patente internacional WO98 43640 A (BRIDGE PHARMA INC.) que desvela análogos de hidroxialquilo o carboxialquiloxialquilo N-sustituidos de compuestos de 9- y/o 10-oxo- 4Hbenzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]tiofeno, o análogos sustituidos en 9-OH y/o 10-OH de los mismos, que poseen propiedades antihistamínicas y antiasmáticas con efectos secundarios sedantes reducidos. También se describen los isómeros ópticamente activos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se encontró que los compuestos prevenían hiperreactividad del músculo liso. Resumen de la invención Características esenciales y opcionales de la presente invención se explican en las reivindicaciones principales y subordinadas adjuntas, respectivamente. Ahora se han sintetizado y estudiado farmacológicamente in vitro e in vivo los isómeros del cetotifeno. También se han sintetizado y estudiado farmacológicamente diversos metabolitos del cetotifeno. Se ha encontrado que los efectos antihistamínicos del norcetotifeno racémico son cualitativamente similares a los efectos antihistamínicos del cetotifeno racémico. Por tanto, tanto el cetotifeno como el nor-cetotifeno son antagonistas de la histamina H-1 con grado variable de antagonismo de la histamina H-2. Sin embargo, sorprendentemente y, lo que es más importante, se encontró una diferencia cualitativa significativa entre el cetotifeno racémico y el S-isómero de nor-cetotifeno (denominado aquí en lo sucesivo el compuesto de la invención). El compuesto de la invención no tiene la grave actividad sedante y limitante de la dosis del cetotifeno. Ahora se ha establecido que el norcetotifeno racémico y particularmente el isómero del mismo tienen potentes propiedades antiinflamatorias y antihistamínicas con poco o ningún efecto secundario sedante. Asimismo, se encontró que mientras que ambos isómeros del cetotifeno tenían aproximadamente la misma actividad antihistamínica, se encontró que casi todos los efectos secundarios sedantes residían en el R(+)-cetotifeno. También se encontró que los metabolitos 10-hidroxi-norcetotifeno y 10-hidroxi-cetotifeno y los isómeros de ambos compuestos también inhibían la inflamación y bloqueaban los receptores de la histamina H-1, a la vez que producían significativamente menos sedación que el cetotifeno. Descripción detallada Síntesis químicas de cetotifeno, norcetotifeno, 10-hidroxi-cetotifeno y 10-hidroxi-norcetotifeno, formas estereoquímicamente isómeras y diaestereómeros de los mismos. El cetotifeno y el norcetotifeno racémico se preparan mediante los procedimientos descritos en Waldvogel y col. (Helv. Chim. Acta 59, 866-877, 1976), que se incorpora por el presente documento por referencia. El R-(+)-cetotifeno y el S-(-)-cetotifeno se preparan mediante cristalización fraccionada de las sales de cetotifeno racémico con ácido (- )-O,O'-di(p-toluil)-R-tartárico y ácido (+)-O,O'-di(p-toluil)-S-tartárico, respectivamente, como se describe por Polivka y col. (Collect. Czech. Chem. Commun. 54, 2443-2469, 1989), que se incorpora por el presente documento por referencia. El procedimiento preferido para la preparación de los isómeros ópticamente activos de norcetotifeno, 10- 3   hidroxicetotifeno y 10-hidroxi-norcetotifeno es a partir de los enantiómeros R y S individuales del cetotifeno. Se reivindica un nuevo procedimiento de síntesis de norcetotifeno que evita las enérgicas condiciones de Waldvogel y col., 1976, que producirían la racemización del producto. Otros procedimientos incluyen síntesis estereoselectivas usando moldes quirales, resolución de los racematos correspondientes usando medios convencionales tales como cristalización fraccionada de sales diaestereoméricas con ácidos quirales y cromatografía usando soportes quirales. Los derivados de 10-hidroxi se preparan por reducción catalítica de los enantiómeros de cetotifeno correspondientes mediante los procedimientos descritos por Waldvogel y col., 1976. Debe observarse que los 10-hidroxi-cetotifenos poseen un centro quiral adicional y que se obtienen los diaestereómeros de los enantiómeros R y S correspondientes de los cetotifenos. Éstos pueden separarse por procedimientos de cristalización o cromatográficos convencionales debido a las diferencias en solubilidades y movilidades cromatográficas de los isómeros diaestereoméricos. Alternativamente puede emplearse la reducción de los enantiómeros R y S de los cetotifenos con agentes reductores quirales para preparar exclusivamente (o para enriquecer enormemente mezclas en) el producto diaestereomérico deseado. Designación de las configuraciones absolutas Los enantiómeros de cetotifeno y norcetotifeno no poseen átomos de carbono asimétricos como es típico de los isómeros ópticos. Más bien, los enantiómeros resultan de la asimetría molecular debido a la interconversión impedida del anillo de siete miembros. El (+)-cetotifeno se designa R y tiene la configuración observada en la estructura cristalina por rayos X de (-)-O,O'-di(p-toluil)-R-tartrato de (+)-cetotifeno por Polivka y col., 1989. El (-)cetotifeno tiene la designación S. En los derivados de 10-hidroxi-cetotifeno está presente un centro quiral adicional el átomo de carbono 10 y tanto las configuraciones R como S existen como se definen en reglas estándar de estereoquímica. En la denominación de los diaestereómeros resultantes de la reducción de los enantiómeros de cetotifeno, la primera letra R o S se refiere a la configuración del anillo de siete miembros y la segunda letra R o S a la configuración del átomo de carbono 10. Síntesis de (R) y (S)-norcetotifeno y de fumaratos de (R) y (S)-norcetotifeno (estas síntesis se resumen en el esquema.) (R)-4-(1-(2,2,2-Tricloroetoxicarbonil)-4-piperidiliden)-9,10-dihidro-4H-benzo-(4,5)-ciclohepta(1,2-b)tiofen-10-ona: Se combinaron carbonato sódico anhidro (95,0 mg, 898 µmoles), (+)-(R)-cetotifeno (278 mg, 898... [Seguir leyendo]

o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Una composición farmacéutica que comprende el S-isómero de la reivindicación 1, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando dicha composición libre de efectos secundarios sedantes. 3. Un procedimiento para la síntesis del S-isómero de la reivindicación 1 que comprende la conversión del isómero estereoquímico correspondiente de cetotifeno en un nor-producto intermedio de 1-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilo), seguido de escisión catalizada por Cd/Pb. 4. La composición según la reivindicación 2 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos respiratorios, trastornos alérgicos, trastornos dérmicos, trastornos gastrointestinales y trastornos oculares. 5. La composición de la reivindicación 4, en la que (i) dicho trastorno respiratorio se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, tos, bronquitis e hiperreactividad bronquial; o (ii) dicho trastorno alérgico se selecciona del grupo que consiste en rinitis alérgica, urticaria, conjuntivitis alérgica y queratitis alérgica; o (iii) dicho trastorno dérmico se selecciona del grupo que consiste en dermatitis atópica, urticaria, otras afecciones pruriginosas o inflamatorias y psoriasis; o (iv) dicho trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en síndromes hipersecretores que incluyen el síndrome de Zollinger-Ellison, irritación gástrica, enteritis, úlceras gástricas y duodenales, reflujo gástrico, hiperclorhidria, trastornos de la motilidad y pirosis; o (v) dicho trastorno ocular se selecciona del grupo que consiste en conjuntivitis, queratitis, blefaritis, epiescleritis, escleritis, uveítis, neuritis y arteritis. 6. La composición de la reivindicación 4, en la que el compuesto terapéuticamente activo o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo se administran por inhalación o insuflación nasal o por administración parenteral, tópica, dérmica, transdérmica, rectal, sublingual, conjuntival o por vía oral. 7. La composición según la reivindicación 4, en la que el compuesto terapéuticamente activo o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo se administran por vía oral. 8. La composición según la reivindicación 4, en la que el compuesto terapéuticamente activo o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo se administran por vía oral en una formulación de liberación sostenida. 9. La composición según la reivindicación 4, en la que el compuesto terapéuticamente activo o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo se administran tópicamente. 10. La composición según la reivindicación 4, en la que el compuesto terapéuticamente activo o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo se administran transdérmicamente. 11. La composición de la reivindicación 4, en la que la cantidad del compuesto terapéuticamente activo se administra de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg, una a cuatro veces al día. 12. La composición de la reivindicación 4, en la que una composición farmacéutica sólida, semi-sólida, líquida, en 12   suspensión, en aerosol o tópica o transdérmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto terapéuticamente activo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con un vehículo o sistema de vehículos farmacéuticamente aceptables. 13. Una composición para su uso en terapia, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente activa del S-isómero de la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con uno o más fármacos de la clase que consiste en antagonistas adrenérgicos, analgésicos, agentes antihipertensores, antagonistas del calcio, antihistamínicos, agentes anticolinérgicos, agentes antibacterianos, agentes antivíricos, agentes antiinflamatorios, broncodilatadores, descongestionantes, esteroides, antagonistas del leucotrieno, inhibidores de la lipoxigenasa, anestésicos locales, vasoconstrictores, vasodilatadores, supresores de la tos y expectorantes. 13