Un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en dondeRAes en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 es, de forma individual, hidrógeno, Cl ó F, en donde al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es Cl ó F;R5es C1-4 alifático, CH(R5a)2, O-C1-4 alifático, CH2-O-C1-3 alifático, O-(CH2)2-O-C1-3 alifático ó O-CH2C(R5a)3, en donde cada R5a es de forma independiente hidrógeno o C1-3 alifático, o dos R5a junto con el átomo de carbono implicado forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de oxígeno; R6es en donde cada m y n es, individualmente, 1 ó 2, ycada R6a y R6b es, individualmente, hidrógeno o un C1-4 alifático, o dos grupos R6a o dos R6b junto con el átomo de carbono al que están unidos forma un anillo de ciclopropilo, en donde un R6a junto con un R6b opcionalmente forman un anillo de 5 ó 6 miembros a través de un enlace o un ligando de alquilideno C1-2;R7es un C1-4 alifático, O-C1-4 alifático, C1-4 alifático-O-C1-4 alifático, o R6 y R7 junto al anillo de tiofeno al que están unidos forman la siguiente estructura: en donde cada R7a, R7b, R7c y R7d es, de forma individual, hidrógeno o un C1-4 alifático, o dos R7a, R7b, R7c ó R7d junto el átomo implicado forman un anillo de ciclopropilo;cada p y q es, individualmente, 0, 1 ó 2; yR8es hidrógeno, CH3 ó CF3

Inhibidores de proteína quinasa c-MET.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de c-MET. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención, y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de varios trastornos.

Antecedentes de la invención

El factor de crecimiento de hepatocito (HGF, del inglés "hepatocyte growth factor"), también conocido como factor disperso, es un factor de crecimiento multifuncional que potencia la transformación y el desarrollo tumoral mediante la inducción de mitogénesis y motilidad. Además, el HGF promueve la metástasis mediante la estimulación de la motilidad celular y la invasión a través de varios mecanismos de señalización. Para producir efectos celulares, el HGF debe unirse a su receptor, c-MET, un receptor de tirosina quinasa. El c-MET, una proteína heterodimérica ampliamente expresada que consta de una subunidad α de 50 kilodalton (kDa) y de una subunidad alfa de 145 kDa (Maggiora y col., J. Cell Physiol., 173: 183-186, 1997), está sobreexpresado en un porcentaje significativo en los cánceres humanos, y es amplificado durante la transición entre tumores primarios y metástasis. Los diversos cánceres en los que está implicada la sobreexpresión de c-MET incluyen, aunque sin limitación, el adenocarcinoma gástrico, el cáncer renal, el carcinoma pulmonar de célula pequeña, el cáncer colorrectal, el cáncer de próstata, el cáncer de cerebro, el cáncer de hígado, el cáncer pancreático y el cáncer de mama. El c-MET también está implicado en la aterosclerosis y en la fibrosis pulmonar. Por consiguiente, existe una gran necesidad por desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores del receptor de proteína quinasa c-MET. Las patentes WO2005/040454 y WO2005/040345 describen derivados de imidazol con una actividad similar.

Resumen de la invención

Se ha descubierto que los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son efectivos como inhibidores de c-MET. En particular, los compuestos de la invención son superiores a aquellos compuestos descritos previamente como destacables por su capacidad para inhibir la actividad de c-Met en ensayos biológicos, tales como, por ejemplo, la inhibición de la actividad de c-Met en células en las que se sabe que hay una sobreexpresión de este receptor. Por consiguiente, la invención presenta compuestos que tienen la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y R^A son tal como se definen más adelante.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, la invención proporciona métodos para tratar o aminorar la gravedad de un enfermedad, afección o trastorno proliferativo en un paciente, que incluye la etapa de administrar al paciente una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica del mismo.

Descripción detallada de la invención

Definiciones y terminología general

Tal como se usan en la presente memoria, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75ª edición, 1994. Adicionalmente, en los libros "Organic Chemistry", Thomas Sorrel, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª edición, Smith, M.B. y March, J., editores, John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, se describen los principios generales de la química orgánica y sus contenidos completos se incorporan a la presente solicitud a modo de referencia.

Tal como se describen en la presente memoria, los compuestos de la invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, tales como los ilustrados de forma general anteriormente, o como los representados por clases, subclases y especies particulares de la invención. Cabe destacar que la expresión "sustituido opcionalmente" se usa de forma intercambiable con la expresión "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", cuando va precedido del término "opcionalmente" o no, se refiere a la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo sustituido opcionalmente pueden tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando en una estructura dada existe más de una posición que puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición.

Tal como se describe en la presente memoria, cuando la expresión "sustituido opcionalmente" sigue a una lista, dicha expresión se refiere a todos los grupos sustituibles posteriores de dicha lista. Por ejemplo, si X es halógeno; alquilo C_1-3 o fenilo sustituido opcionalmente; X puede ser un alquilo sustituido opcionalmente o un fenilo sustituido opcionalmente. Del mismo modo, si la expresión "sustituido opcionalmente" acompaña a una lista, dicha expresión también se refiere a todos los grupos sustituibles de la lista, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: si X es halógeno, alquilo C_1-3 o fenilo, en donde X está sustituido opcionalmente con J^X, entonces tanto el alquilo C_1-3 como el fenilo pueden estar sustituidos opcionalmente con J^X. Como será evidente para el especialista en la técnica, grupos tales como H, halógeno, NO₂, CN, NH₂, OH ó OCF₃ no se incluyen debido a que no son grupos sustituibles. Si un radical o una estructura sustituyente no se identifica o se define como "sustituido opcionalmente", el radical o estructura sustituyente no está sustituido.

Las combinaciones de sustituyentes contempladas por la presente invención preferiblemente son aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a compuestos que no se ven alterados sustancialmente cuando se someten a las condiciones que permiten su producción, detección y, preferiblemente, su recuperación, purificación y uso en uno o más de los propósitos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, un compuesto estable o químicamente viable es aquel que no se ve alterado sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

El término "alifático" ó "grupo alifático", tal como se emplea en la presente memoria, significa una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o sin sustituir, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono. En otras realizaciones adicionales, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono, y otras realizaciones los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, aunque sin limitación, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir. Otros ejemplos adicionales de grupos alifáticos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo y sec-butilo. Los términos "alquilo" y el prefijo "alqu-", tal como se usan en la presente memoria, incluyen cadenas saturadas tanto lineales como ramificadas. El término "alquileno", tal como se usa en la presente memoria, representa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada saturado divalente y puede ser metileno, etileno, isopropileno y otros similares. El término "alquilideno", tal como se usa en la presente memoria, representa un grupo de unión divalente de cadena lineal. El término "alquenilo", tal como se usa en la presente memoria,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

R^Aes en donde

cada uno de R¹, R², R³ y R⁴ es, de forma individual, hidrógeno, Cl ó F, en donde al menos uno de R¹, R², R³ y R⁴ es Cl ó F;

R⁶es en donde

cada m y n es, individualmente, 1 ó 2, y

cada R^6a y R^6b es, individualmente, hidrógeno o un C_1-4 alifático, o dos grupos R^6a o dos R^6b junto con el átomo de carbono al que están unidos forma un anillo de ciclopropilo, en donde un R^6a junto con un R^6b opcionalmente forman un anillo de 5 ó 6 miembros a través de un enlace o un ligando de alquilideno C_1-2;

     en donde

cada R^7a, R^7b, R^7c y R^7d es, de forma individual, hidrógeno o un C_1-4 alifático, o dos R^7a, R^7b, R^7c ó R^7d junto el átomo implicado forman un anillo de ciclopropilo;

cada p y q es, individualmente, 0, 1 ó 2; y

R⁸es hidrógeno, CH₃ ó CF₃.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^A es

3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁶ es

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^A es

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno o dos de R¹, R², R³ y R⁴ es flúor y el resto de R¹, R², R³ y R⁴ son hidrógenos.

6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R¹ y R² es flúor y cada R³ y R⁴ es hidrógeno.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁵ es C_1-4 alifático, ciclopropilo, O-C_1-4 alifático ó -OCH₂-ciclopropilo.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁵ es

9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R⁵ es OCH₃ ó CH₃.

10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto se selecciona entre

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, que adicionalmente comprende un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente para tratar aterosclerosis, un agente para tratar fibrosis pulmonar, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar un enfermedad cardiovascular, un agente para tratar afecciones asociadas al trasplante de órganos, un agente para tratar trastornos alérgicos, un agente para tratar trastornos óseos destructivos, un agente para tratar enfermedades hepáticas, un agente anti-vírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, para su uso en el tratamiento o reducción de la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho trastorno es cáncer mestastático; o un cáncer seleccionado entre cáncer de colon, mama, próstata, cerebro, hígado, páncreas o pulmón; o en donde dicho trastorno es aterosclerosis o fibrosis pulmonar.

15. Un método in vitro para inhibir la actividad de c-MET proteína quinasa en una muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o con una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.