Ácido 3-{4-[(2-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]1H-indol-3-il}etil)sulfonil]fenil}-propanoico,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a inhibidores químicos de la actividad de diversas enzimas fosfolipasas, particularmente enzimas fosfolipasas A2 citosólicas (cPLA2), más particularmente incluyendo inhibidores de enzimas fosfolipasas A2 alfa citosólicas (cPLA2α).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los leucotrienos y las prostaglandinas son mediadores importantes de la inflamación, y cada uno de ellos contribuye al desarrollo de una respuesta inflamatoria de una manera diferente. Los leucotrienos reclutan células inflamatorias tales como neutrófilos en un sitio inflamado, promueven la extravasación de estas células y estimulan la liberación de superóxido y proteasas que dañan el tejido. Los leucotrienos también juegan un papel patofisiológico en la hipersensibilidad experimentada por asmáticos [véase, por ejemplo, B. Samuelson y col., Science, 237:1171-76 (1987)]. Las prostaglandinas aumentan la inflamación aumentando el flujo sanguíneo y, por lo tanto, la infiltración de leucocitos en sitios inflamados. Las prostaglandinas también potencian la respuesta de dolor inducida por estímulos.

Las prostaglandinas y los leucotrienos son inestables y no se almacenan en las células, sino que en su lugar se sintetizan [W. L. Smith, Biochem. J., 259:315-324 (1989)] a partir del ácido araquidónico en respuesta a estímulos. Las prostaglandinas se producen a partir del ácido araquidónico por la acción de enzimas COX-1 y COX-2. El ácido araquidónico también es el sustrato de la ruta enzimática diferenciada que conduce a la producción de leucotrienos.

El ácido araquidónico, que se introduce en estas dos rutas inflamatorias diferenciadas, se libera de la posición sn-2 de fosfolípidos de membrana por enzimas fosfolipasas A2 (en lo sucesivo PLA2). Se cree que la reacción catalizada por PLA2 representa la etapa limitante de la velocidad en el procedimiento de biosíntesis de mediadores lipídicos, incluyendo, pero sin limitación, la producción de prostaglandinas y leucotrienos inflamatorios. Cuando el sustrato fosfolipídico de PLA2 es de la clase de fosfatidil colina con un enlace éter en la posición sn-1, el lisofosfolípido producido es el precursor inmediato del factor activador de plaquetas (denominado en lo sucesivo PAF), otro potente mediador de la inflamación [S. I. Wasserman, Hospital Practice 15: 49-58 (1988)].

La mayoría de las terapias antiinflamatorias se han centrado en la prevención de la producción de prostaglandinas o leucotrienos a partir de estas rutas diferenciadas, pero no en todas ellas. Por ejemplo, el ibuprofeno, la aspirina y la indometacina son AINE que inhiben la producción de prostaglandinas por la inhibición de COX-1/COX-2, pero no tienen efecto directo sobre la producción inflamatoria de leucotrienos a partir de ácido araquidónico en otras rutas. A la inversa, el zileutón inhibe sólo la ruta de conversión de ácido araquidónico en leucotrienos, sin afectar directamente a la producción de prostaglandinas. Ninguno de estos agentes antiinflamatorios usados ampliamente afecta la producción de PAF.

Por consiguiente, se ha sugerido la inhibición directa de la actividad del PLA2 como mecanismo útil para un agente terapéutico, es decir, para interferir con la respuesta inflamatoria. [Véase, por ejemplo, J. Chang y col., Biochem. Pharmacol., 36:2429-2436 (1987)].

Se ha secuenciado y definido estructuralmente una familia de enzimas PLA2 caracterizadas por la presencia de una señal de secreción secuenciada y finalmente secretada por la célula. Estas PLA2 secretadas tienen un peso molecular de aproximadamente 14 kD y contienen siete enlaces disulfuro que son necesarios para la actividad. Estas PLA2 se encuentran en grandes cantidades en páncreas de mamífero, veneno de abeja y diversos venenos de serpiente. [Véanse, por ejemplo, las referencias 13-15 en Chang y col., citado anteriormente; y E. A. Dennis, Drug Devel. Res., 10:205-220 (1987).] Sin embargo, se cree que la enzima pancreática tiene una función digestiva y, como tal, no debe ser importante en la producción de los mediadores inflamatorios cuya producción debería estar estrictamente regulada.

Se ha determinado la estructura primaria de la primera PLA2 no pancreática humana. Esta PLA2 no pancreática se encuentra en plaquetas, líquido sinovial y bazo, y también es una enzima secretada. Esta enzima es un miembro de la familia mencionada anteriormente. [Véase, J. J. Seilhamer y col, J. Biol. Chem., 264:5335-5338 (1989); R. M. Kramer y col, J. Biol. Chem., 264:5768-5775 (1989); y A. Kando y col, Biochem. Biophys. Res. Comm., 163:42-48 (1989)]. Sin embargo, es dudoso que esta enzima sea importante en la síntesis de las prostaglandinas, leucotrienos y PAF, ya que la PLA2 no pancreática es una proteína extracelular que sería difícil de regular, y las siguientes enzimas en las rutas biosintéticas para estos compuestos son proteínas intracelulares. Además, existen indicios de que la PLA2 está regulada por la proteína quinasa C y proteínas G [R. Burch y J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6374-6378 (1989)] que son proteínas citosólicas que deben actuar sobre proteínas intracelulares. Sería imposible que la PLA2 no pancreática funcionara en el citosol, ya que el alto potencial de reducción reduciría los enlaces disulfuro e inactivaría la enzima.

Se ha identificado una PLA2 murina en la línea celular de macrófagos murinos, denominada RAW 264.7. Se notificó que una actividad específica de 2 µmol/min/mg, resistente a condiciones reductoras, estaba asociada con la molécula de aproximadamente 60 kD. Sin embargo, esta proteína no se purificó hasta la homogeneidad. [Véase, C. C. Leslie y col, Biochem. Biophys. Acta, 963:476-492 (1988)].

También se ha identificado y clonado una fosfolipasa A2 alfa citosólica (en lo sucesivo “cPLA2α”). Véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.322.776 y 5.354.677. La enzima de estas patentes es una enzima PLA2 intracelular, purificada a partir de su fuente natural o producida de otra manera en forma purificada, que funciona intracelularmente para producir ácido araquidónico en respuesta a estímulos inflamatorios.

Los metabolitos bioactivos del ácido araquidónico, los eicosanoides, se reconocen como moduladores importantes de la señalización de plaquetas. Los inhibidores de la ruta de los eicosanoides (por ejemplo, la aspirina) reducen la formación de tromboxano A2 (TXA2), un agonista de plaquetas lábil y potente, que tiene como resultado la depresión de la función de las plaquetas, la formación de trombos y efectos beneficiosos clínicos demostrados en la reducción de la morbilidad y mortalidad.

10 Las plaquetas juegan un papel central en varios procesos biológicos, incluyendo trombosis. [See S. P. Jackson y S. M. Schoenwaelder, Nature Reviews, Drug Discovery Vol. 2, 1-15, Octubre 2003; D.L. Bhatt y E.J. Topol, Nature Reviews, Drug Discovery Vol. 2, 15-28, Enero 2003]. Por consiguiente, se han realizado esfuerzos recientes para caracterizar los receptores de las plaquetas y las rutas de señalización. Además, se han desarrollado varios

15 modelos de roedores para permitir el estudio de posibles agentes terapéuticos en trombosis. [Véase B. Nieswandt y col., J. Thrombosis and Haemostasis, 3: 1725-1736 (2005). En la Patente de Estados Unidos Nº 6.797.708 y en la publicación internacional Nº WO 03/048122 A2 relacionada se desvelan inhibidores de la fosfolipasa A2 citosólica de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

20 Ahora que se han identificado varias enzimas fosfolipasas, sería deseable identificar inhibidores químicos de la acción de enzimas fosfolipasas específicas, pudiendo usarse dichos inhibidores para tratar afecciones inflamatorias, particularmente en las que sean resultados deseados la inhibición de la producción de prostaglandinas, leucotrienos y PAF. En la técnica sigue existiendo la necesidad de la identificación de dichos agentes antiinflamatorios para su

25 uso terapéutico en una diversidad de estados de enfermedad. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En una realización, la invención proporciona el compuesto ácido 3-{4-[(2-{5-cloro-1(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]-1H-indol-3

il}etil)sulfonil]fenil}propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona los compuestos anteriores para tratar la inflamación producida o potenciada por prostaglandinas, leucotrienos...

1. Ácido 3-{4-[(2-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometil)bencil]sulfonil}amino)etil]1H-indol-3-il}etil)sulfonil]fenil}-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que contiene un agente antiinflamatorio adicional.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

5. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar la inflamación producida o potenciada por prostaglandinas, leucotrienos o el factor de activación de plaquetas en un mamífero.

6. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar el dolor producido o potenciado por prostaglandinas, leucotrienos o el factor de activación de plaquetas en un mamífero.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del asma en un mamífero.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos artríticos y reumáticos en un mamífero.

9. El uso de la reivindicación 8, en el que el trastorno es artritis reumatoide.

10. El uso de la reivindicación 8, en el que el trastorno es osteoartritis.

11. El uso de la reivindicación 8, en el que el trastorno es artritis juvenil.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un mamífero, o prevenir la progresión de los síntomas de dicha enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en ictus, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, lesión del sistema nervioso central derivada de ictus, lesión del sistema nervioso central derivada de isquemia y lesión del sistema nervioso central derivada de traumatismo.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es ictus.

14. El uso de la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es aterosclerosis.

15. El uso de la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple.

16. El uso de la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Parkinson.

17. El uso de la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es lesión del sistema nervioso central derivada de ictus, isquemia o traumatismo.

18. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la trombosis venosa o arterial en un mamífero, o prevenir la progresión de un síntoma de dicha trombosis.

19. El uso de la reivindicación 18, en el que la trombosis es aterotrombosis.

20. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para el tratamiento de la inflamación producida o potenciada por prostaglandinas, leucotrienos

o el factor de activación de plaquetas en un mamífero.

21. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para el tratamiento del dolor producido o potenciado por prostaglandinas, leucotrienos o el factor de activación de plaquetas en un mamífero.

22. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para el tratamiento del asma en un mamífero.

23. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para el tratamiento de trastornos artríticos y reumáticos en un mamífero.

24. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para el tratamiento de artritis reumatoide.

25. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para el tratamiento de osteoartritis.

26. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para el tratamiento de artritis juvenil.

27. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un mamífero, o prevenir la progresión de los síntomas de dicha enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en ictus, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, lesión del sistema nervioso central derivada de ictus, lesión del sistema nervioso central derivada de isquemia y lesión del sistema nervioso central derivada de traumatismo.

28. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un mamífero, o prevenir la progresión de los síntomas de dicha enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno es ictus.

29. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un mamífero, o prevenir la progresión de los síntomas de dicha enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno es aterosclerosis.

30. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un mamífero, o prevenir la progresión de los síntomas de dicha enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple.

31. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un mamífero, o prevenir la progresión de los síntomas de dicha enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno es enfermedad de Parkinson.

32. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un mamífero, o prevenir la progresión de los síntomas de dicha enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno es lesión del sistema nervioso central derivada de ictus, isquemia o traumatismo.

33. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para tratar o prevenir la trombosis venosa o arterial en un mamífero, o prevenir la progresión de un síntoma de dicha trombosis.

34. El compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para tratar o prevenir la trombosis venosa o arterial en un mamífero, o prevenir la progresión de un síntoma de dicha trombosis, en el que la trombosis es aterotrombosis.

35. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente contra el asma adicional, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del asma.