Un compuesto de la fórmula (I): **Fórmula** en la que: R4 es dihidroxipropilo,

dihidroxibutilo, trihidroxibutilo, dihidroxipentilo o trihidroxipentilo; A es N o CH; B es OH o alcoxi; y D es H, OH, NH2 o SCH3; o un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma profármaco de éster del mismo

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere en general a ciertos análogos de nucleósidos, al uso de estos compuestos como productos farmacéuticos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, a procedimientos para preparar los compuestos y a usos de estos compuestos para tratar enfermedades o afecciones en las que es deseable inhibir purina nucleósido fosforilasas y nucleósido hidrolasas.

ANTECEDENTES

Los documentos US 5.985.848, US 6.066.722 y US 6.228.741 describen análogos de nucleósidos que son inhibidores de purina nucleósido fosforilasas (PNP) y purina fosforribosil-transferasas (PRT). Los análogos son útiles en el tratamiento de infecciones parasitarias, tumores malignos de células T, enfermedades autoinmunes y trastornos inflamatorios. Los análogos también son útiles para la inmunosupresión en el trasplante de órganos.

El documento US 6.693.193 describe un procedimiento para preparar ciertos compuestos inhibidores de PNP. Esta solicitud reconoce a los compuestos como inhibidores de PNP y aborda la necesidad de métodos más simples para prepararlos. El documento US 10/363.424 describe análogos de nucleósidos adicionales que son inhibidores de PNP y PRT.

Las PNP catalizan la escisión fosforolítica de ribo- y desoxirribonucleósidos, por ejemplo, los de guanina e hipoxantina, para dar el azúcar-1-fosfato correspondiente y guanina, hipoxantina u otras bases de purina.

Los seres humanos con deficiencia de PNP padecen una inmunodeficiencia de células T específica debido a una acumulación de dGTP que impide la proliferación de los linfocitos T estimulados. Por lo tanto, los inhibidores de PNP son inmunosupresores, y son activos contra tumores malignos de células T y trastornos proliferativos de células T.

Las nucleósido hidrolasas (NH) catalizan la hidrólisis de nucleósidos. Estas enzimas no se encuentran en mamíferos, pero son necesarias para el rescate de nucleósidos en algunos parásitos protozoarios. Algunos parásitos protozoarios usan nucleósido fosforilasas en lugar de, o además de nucleósido hidrolasas con este fin. Puede esperarse que los inhibidores de nucleósido hidrolasas y fosforilasas interfieran con el metabolismo del parásito y, por lo tanto, puedan emplearse provechosamente contra parásitos protozoarios.

La parte de imino-azúcar de los compuestos descritos en las memorias descriptivas de patentes mencionadas anteriormente tiene el átomo de nitrógeno localizado entre C-1 y C-4, para formar compuestos de 1,4didesoxi-1,4-imino-D-ribitol. La localización del átomo de nitrógeno en el anillo de ribitol puede ser crítica para la unión a enzimas PNP y NH. Además, la localización del enlace entre el resto azúcar y el análogo de base de nucleósido puede ser crítica para la actividad inhibidora enzimática. Los compuestos descritos anteriormente tienen ese enlace en el C-1 del anillo de azúcar.

Los solicitantes también han desarrollado otros inhibidores de nucleósido fosforilasa, fosforribosiltransferasa e hidrolasa, en los que la localización del átomo de hidrógeno en el anillo de azúcar se varía y, además, en los que dos átomos de nitrógeno forman parte del anillo de azúcar. También se han investigado modos alternativos de unir la parte de azúcar y el análogo de base, dando como resultado una clase de inhibidores en los que el resto azúcar está unido al análogo de base de nucleósido mediante un puente de metileno. Estos otros inhibidores se describen en el documento US 10/395.636.

Se ha considerado hasta la fecha que la estructura tridimensional del anillo de imino-azúcar de los compuestos anteriores es crítica para la unión eficaz a PNP y NH y, por lo tanto, para la inhibición de estas enzimas. La estructura de anillo restringe las localizaciones espaciales que pueden adoptar grupos funcionales importantes, tales como el nitrógeno del imino y diversos grupos hidroxilo, cuando interaccionan con las enzimas. Estas restricciones estéricas se han considerado previamente necesarias para la unión de los compuestos en el sitio activo de las enzimas. En ausencia de dichas restricciones estéricas, no se esperaría que los compuestos fueran agentes de unión competentes con los sitios activos de las enzimas y, por consiguiente, no serían inhibidores eficaces de las enzimas.

La visión de que el anillo de imino-azúcar es importante para una inhibición enzimática efectiva se refuerza en J. Biol. Chem., 2005, 280, 30320-30328, que describe una investigación de interacciones de análogos de estado de transición con PNP humana y de Plasmodium falciparum. Se describen actividades de inhibición frente a estas PNP para diversos análogos de nucleósidos. La estructura de la gran mayoría de los análogos contiene un anillo de imino-azúcar. Se describen dos compuestos en los que el anillo está, en efecto, abierto para dar sustituyentes de hidroxietilo e hidroxipropilo en el nitrógeno del amino.

El documento J. Med. Chem., 2006, 49, 6037-6045 también describe varios compuestos inhibidores de PNP, algunos de los cuales comprenden un resto de anillo de imino-azúcar, y algunos de los cuales tienen un grupo N-hidroxietil amino acíclico. Se considera que esos compuestos que muestran actividad de inhibición de PNP tienen sólo una potencia moderada (constantes de inhibición a nivel micromolar o nanomolar).

Aunque hay cierto entendimiento de las características estructurales de los compuestos necesarias para la unión a enzimas PNP y para la actividad de inhibición, continúa siendo difícil predecir con seguridad si un compuesto será un inhibidor débil o potente, o incluso un inhibidor en absoluto, hasta que el compuesto se sintetice y se ensaye en los ensayos apropiados. Los compuestos de anillo de imino-azúcar abierto descritos en las publicaciones J. Biol. Chem y J. Med. Chem mencionadas anteriormente son demasiado pocos y estructuralmente dispares para servir como predictores de un clase general de inhibidores aminoacíclicos de PNP.

Los solicitantes han descubierto ahora sorprendentemente que ciertos compuestos análogos a los compuestos descritos anteriormente, que tienen un grupo amina acíclica en lugar de un anillo imino, son inhibidores

10 eficaces de las PNP humana y de Plasmodium falciparum.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos aminoacíclicos que sean inhibidores de PNP o NH, o al menos proporcionar una selección útil.

DECLARACIONES DE LA INVENCIÓN

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

15 en la que: R4 es dihidroxipropilo, dihidroxibutilo, trihidroxibutilo, dihidroxipentilo o trihidroxipentilo; A es N o CH; B es OH o alcoxi; y 20 D es H, OH, NH2 o SCH3;

o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma profármaco de éster del mismo. [0016] Preferentemente A es CH. Como alternativa, A may be N. [0017] También se prefiere que B sea OH. 25 [0018] Se prefiere adicionalmente que D sea H o NH2. Como alternativa, D puede ser preferentemente OH o SCH3. [0019] Los compuestos que se incluyen en la reivindicación 1 incluyen: (2R*,3S*)-3-((4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)butano-1,2,4-triol; clorhidrato de (R)3-((4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)-propano-1,2-diol; 30 clorhidrato de (2R,3R)-3-((4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)butano-1,2,4-triol; 2-amino-7-((2,4-dihidroxibutilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona;

7-((2,4-dihidroxibutilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 2-amino-7-((3,4-dihidroxi-2-(hidroximetil)butilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 7-((3,4-dihidroxi-2-(hidroximetil)butilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 2-amino-7-((3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 7-((3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 7-(((2R,3R)-1,3,4-trihidroxibutan-2-ilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(51-1)-ona; 7-(((2S,3S)-1,3,4-trihidroxibutan-2-ilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 7-(((2R,3S)-1,3,4-trihidroxibutan-2-ilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 7-(((2S,3R)-1,3,4-trihidroxibutan-2-ilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona: 2-amino-7-(((2R,3R)-1,3,4-trihidroxibutan-2-ilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 2-amino-7-(((2S,3S)-1,3,4-trihidroxibutan-2-ilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que: R4 es dihidroxipropilo, dihidroxibutilo, trihidroxibutilo, dihidroxipentilo o trihidroxipentilo; A es N o CH; B es OH o alcoxi; y D es H, OH, NH2 o SCH3;

o un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma profármaco de éster del mismo.

10 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es CH.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que B es OH.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que D es H o NH2.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que D es H.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

7. Un compuesto según la reivindicación 1 que es: (2R*,3S*)-3-((4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)butano-1,2,4-triol; clorhidrato de (R)-3-((4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)-propano-1,2-diol; clorhidrato de (2R,3R)-3-((4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)butano-1,2,4-triol;

**(Ver fórmula)**

15 2-amino-7-((2,4-dihidroxibutilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 7-((2,4-dihidroxibutilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 2-amino-7-((3,4-dihidroxi-2-(hidroximetil)butilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 7-((3,4-dihidroxi-2-(hidroximetil)butilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 2-amino-7-((3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona; 7-((3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilamino)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona:

8. Un isómero óptico o un estereoisómero de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 que es (2S,3R)-3-((4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)metilamino)butano-1,2,4-triol, que tiene la fórmula:

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso como medicamento.

**(Ver fórmula)**

10 12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso en el tratamiento de una enfermedad

o condición en la que sea deseable inhibir una purina nucleósido fosforilasa o una nucleósido hidrolasa.

13. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición en la que sea deseable inhibir una purina nucleósido fosforilasa o una nucleósido hidrolasa.

14. Un compuesto de la reivindicación 12 o un uso de la reivindicación 13 en el que la enfermedad o condición es cáncer, una infección bacteriana, una infección protozoaria o una enfermedad o condición mediada por células T.

15. Un uso o un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que la purina nucleósido fosforilasa es purina nucleósido fosforilasa humana (Hs PNP) o purina nucleósido fosforilasa de Plasmodium falciparum (Pf PNP).