FORMULACIONES DE LIBERACIÓN PROLONGADA DE ILOPERIDONA Y POLÍMERO EN FORMA DE ESTRELLA.

Una formulación de liberación prolongada que comprende iloperidona y un polímero biodegradable,

biocompatible que es un polímero de poli(d,l-lactida-co-glicolida) con forma de estrella

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, en particular a formulaciones de liberación prolongada que comprenden iloperidona como principio activo y un polímero definido, biodegradable, biocompatible con forma de estrella, así como también a un procedimiento para preparar formulaciones de liberación prolongada en forma de micropartículas.

La iloperidona es 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisosazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanona. Según se emplea en el presente documento, “iloperidona” incluye cualquiera de sus sales aceptables farmacéuticamente, hidratos, solvatos y/o estereoisómeros, y cualquiera de sus metabolitos, incluyendo cualquiera sales, hidratos, solvatos y/o estereoisómeros de tales metabolitos.

La patente de Estados Unidos Nº 5.364.866 describe que el compuesto iloperidona resulta útil como agente psicótico y analgésico. La patente de Estados Unidos Nº 5.955.459 describe composiciones para tratar la esquizofrenia que contienen conjugados de ácidos grasos e iloperidona.

El documento WO-A-95/13814 describe formulaciones de liberación prolongada de risperidona.

Un primer aspecto de la presente invención proporciona una formulación de liberación prolongada que comprende iloperidona y un polímero biodegradable, biocompatible, que es un polímero de poli(d,l-lactida-co-glicolida) con forma de estrella. Por consiguiente, la presente invención proporciona una liberación controlada de iloperidona durante, por ejemplo, 2-6 semanas con dichas formulaciones de liberación prolongada.

Las formulaciones de liberación prolongada de la presente invención que comprenden iloperidona y el polímero biodegradable, biocompatible con forma de estrella anteriormente mencionado pueden estar en forma de micropartículas.

Según se emplea en el presente documento, “biocompatible” significa que el polímero no es tóxico para el cuerpo humano, es farmacéuticamente aceptable y no es cancerígeno. Según se emplea en el presente documento, “biodegradable” significa que el material debería ser degradado mediante los procedimientos corporales para dar lugar a productos que pueden ser fácilmente eliminados del cuerpo y que no se acumulan en el mismo.

Típicamente, formas de estrella apropiadas de polímeros de poli(d,l-lactida-co-glicolida) utilizadas en la presente invención son polímeros ramificados. Según se emplea en el presente documento, se entiende que “polímero con forma de estrella” significa que la estructura del poliéster tiene forma de estrella. Estos poliésteres presentan un único resto de poliol como resto central rodeado por cadenas de restos ácidos. El resto de poliol puede ser, por ejemplo, glucosa o, por ejemplo, manitol. Estos ésteres resulta conocidos y se describen en el documento GB 2.145.422 y en la patente de Estados Unidos Nº 5.538.739.

Los polímeros con forma de estrella pueden prepararse empleando compuestos de polihidróxido, por ejemplo, poliol, por ejemplo, glucosa o manitol como iniciadores. El poliol contiene al menos 3 grupos hidróxido y presente un peso molecular de hasta 20.000 Daltons aproximadamente, con al menos 1, preferentemente al menos 2, por ejemplo, como media 3 grupos hidróxido del poliol encontrándose en forma de grupos éster, que contienen cadenas de polilactida o copolilactida. Típicamente, se emplea glucosa al 0,2% para iniciar la polimerización. Los poliésteres ramificados de poli(d,llactida-co-glicolida) pueden tener un resto central de glucosa que presenta rayos de cadenas lineales de polilactida. La relación molar de lactida:glicolida puede ser de aproximadamente 75:25 a 25:75, por ejemplo de 60:40 a 40:60, siendo más preferida una relación de 55:45 a 45:55, por ejemplo, de 55:45 a 50:50.

Preferentemente, los poliésteres ramificados de poli(d,l-lactida-co-glicolida) que tienen un resto central de glucosa que presenta rayos de cadenas lineales de polilactida tienen un peso molecular medio (Pm) dentro del intervalo de aproximadamente 10.000 a 200.000 Daltons, preferentemente de 25.000 a 100.000 Daltons, especialmente de 35.000 a

60.000 Daltons y una polidispersidad, por ejemplo, de 1,7 a 3,0, por ejemplo, de 2,0 a 2,5. Las viscosidades intrínsecas de los polímeros con forma de estrella de Pm de 35.000 y Pm 60.000 son 0,35 y 0,51 dl/g, respectivamente, en cloroformo. Por ejemplo, un polímero con forma de estrella que tiene un Pm de 52.000 presenta una viscosidad de 0,475 dl/g en cloroformo.

Se considera que los términos microesfera, microcápsula y micropartícula son intercambiables con respecto a la invención, e indican el encapsulado del principio activo por el polímero, preferentemente con el principio activo distribuido a lo largo del polímero, que posteriormente constituye la matriz para el principio activo. En ese caso, preferentemente se usan los términos microesfera o más generalmente micropartícula.

La cantidad de iloperidona incorporada en los injertos o micropartículas es de aproximadamente 1 a aproximadamente 90 % en peso, basado en el peso total del injerto o de la micropartícula. Preferentemente, la cantidad de iloperidona que se incorpora en los injertos o en las micropartículas es de 50 a 80 % en peso, más preferentemente de 60 a 75 % en peso.

En una realización de la presente invención, las micropartículas contienen además excipientes tales como tensioactivos

o disolventes, por ejemplo, disolventes sólidos. Tales excipientes pueden acelerar o retardar la liberación del principio activo.

Los componentes de las composiciones de la invención se describen, por ejemplo, en Fledler, H.P. “Lexikon der Hifsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4ª edición revisada y ampliada (1996), cuyos contenidos son incorporados por referencia.

Normalmente, las micropartículas de la presente invención están formadas por partículas de forma esférica, aunque las micropartículas pueden tener forma irregular. Pueden exhibir una superficie lisa o rugosa y pueden ser de tipo denso o porosas. Las micropartículas presentan un tamaño medio de partícula de 3 a 300 micrómetros, preferentemente de 10 a 200 micrómetros, más preferentemente de 10 a 100 micrómetros.

De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar micropartículas que comprenden iloperidona o una de sus sales aceptables farmacéuticamente y un polímero biodegradable, biocompatible con forma de estrella. Las micropartículas se pueden fabricar mediante varios procedimientos, por ejemplo, coacervación, por ejemplo, secado por pulverización o, por ejemplo, evaporación de disolvente. La evaporación de disolvente constituye un procedimiento preferido, que comprende las siguientes etapas:

i) disolver el polímero y la iloperidona en un disolvente orgánico, por ejemplo, cloruro de metileno, ii) mezclar una solución acuosa de un tensioactivo, por ejemplo, poli(alcohol vinílico) y un tampón, por ejemplo,

hidrogenofosfato de disodio, iii) mezclar la solución de la etapa i) y de la etapa ii) empleando un dispositivo de mezcla estática para formar una

emulsión, iv) de manera opcional, calentar la emulsión a temperatura elevada, por ejemplo, entre aproximadamente 30 y

aproximadamente 60 ºC, preferentemente entre 40 ºC y 50 ºC, v) recoger las micropartículas generadas mediante sedimentación, vi) de manera opcional, lavar las micropartículas, y vii) secar las micropartículas a vacío;

en el que el polímero con forma de estrella es un polímero de poli(d,l-lactida-co-glicolida) con forma de estrella.

La relación de las soluciones i) e ii) combinadas en la etapa iii) puede ser de 1:20 a 5:1, preferentemente de 1:20 a 1:5.

Se puede emplear una variedad de disolventes para la fase interna tal como hidrocarburos halogenados y/o alifáticos o aromáticos, así como también mezclas de estos con un líquido miscible en agua. Preferentemente, el disolvente es cloruro de metileno.

Como tensioactivo en la fase externa, se puede utilizar poli(alcohol vinílico), carboximetilcelulosa, gelatina, poli(vinilpirrolidona), monooleato de polioxietilen 20 sorbitán y monolaurato de polioxietilen 20 sorbitán.

Las micropartículas de la presente invención resultan útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de liberación prolongada que comprende iloperidona y un polímero biodegradable, biocompatible que es un polímero de poli(d,l-lactida-co-glicolida) con forma de estrella.

2. La formulación de liberación prolongada de la reivindicación 1, en la que el polímero con forma de estrella está formado por poli(d,l-lactida-co-glicolida) esterificado con un poliol.

3. La formulación de liberación prolongada de la reivindicación 1 ó 2, en la que la cantidad de iloperidona es de 50 a 80 % en peso.

4. La formulación de liberación prolongada de la reivindicación 1 ó 2, que está en forma de micropartículas.

5. La formulación de liberación prolongada de la reivindicación 4, en la que la forma de las micropartículas es esférica.

6. La formulación de liberación prolongada de la reivindicación 1 ó 2, en la que el polímero con forma de estrella es un éster de poli-lactida-co-glicolida de un poliol de 40/60 a 60/40.

7. La formulación de liberación prolongada de la reivindicación 1 ó 2, en la que la carga de iloperidona es de 60 a 75 % en peso.

8. La formulación de liberación prolongada de la reivindicación 1, que además comprende un tensioactivo.

9. La formulación de liberación prolongada de la reivindicación 1, que además comprende un disolvente.

10. La formulación de liberación prolongada de la reivindicación 3, en la que las micropartículas son suspendidas en un vehículo apropiado.

11. Una micropartículas que comprende iloperidona y un polímero biodegradable, biocompatible con forma de estrella de un éster de poli-lactida-co-glicolida de un poliol.

12. Un procedimiento para preparar micropartículas que comprende iloperidona e un polímero biodegradable, biocompatible con forma de estrella, comprendiendo dicho procedimiento:

i) disolver el polímero y la iloperidona en un disolvente orgánico, ii) mezclar una solución acuosa de un tensioactivo y un tampón, iii) mezclar la solución de la etapa i) y de la etapa ii) empleando un dispositivo de mezcla estática para formar una

emulsión, iv) de manera opcional, calentar la emulsión a temperatura elevada, v) recoger las micropartículas generadas mediante sedimentación, vi) de manera opcional, lavar las micropartículas, y vii) secar las micropartículas a vacío

en la que el polímero con forma de estrella es un polímero de poli(d,l-lactida-co-glicolida) con forma de estrella.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el polímero con forma de estrella está en forma de poli(d,l-lactida-co-glicolida) esterificado con un poliol.

14. Un envase que comprende un recipiente que contiene una formulación de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1 e instrucciones para el uso de la formulación de liberación prolongada para el tratamiento de esquizofrenia en pacientes.