Composición farmacéutica que comprende, cuando se disuelve en un vehículo apropiado,

PTH a una concentración de 1 mg/ml a 10 mg/ml, metionina proporcionada a una concentración de 1 mg/ml a 10 mg/ml, por lo menos un surfactante Poloxámero proporcionado a una concentración de 0,02 mg/ml a 1 mg/ml, y un agente tampón fisiológicamente aceptable que mantiene el pH de la formulación a un pH de 5 a 6,5

Antecedentes

La hormona paratiroidea (PTH) es un producto de 84 aminoácidos, secretado por la glándula paratiroidea de los mamíferos, que controla los niveles séricos cálcicos a través de su acción sobre diversos tejidos, que incluyen al hueso. Los estudios en el hombre con ciertas formas de PTH han demostrado un efecto anabólico óseo, y han alentado un interés significativo en su utilización para el tratamiento de la osteoporosis y de los síndromes óseos relacionados.

La PTH humana puede obtenerse mediante extracción hística, a partir de la síntesis peptídica o de células huésped de mamíferos, bacterianas o de levadura, sometidas a métodos de ingeniería genética. La PTH esencialmente pura se da a conocer en la patente US nº 5.208.041. La producción recombinante de PTH en E. coli se da a conocer, por ejemplo, en la patente US nº 5.223.407, en la patente US nº 5.646.015 y en la patente US nº 5.629.205. La producción de PTH humana recombinante en las levaduras se da a conocer en EP-B-0 383 751. La PTH sintética humana está comercializada por Bachem Inc., Bubendorf, Suiza. Además, las formulaciones de PTH se describen, por ejemplo, en la patente US nº 5.496.801 y en la solicitud publicada US nº 2005/0209144 A1.

A pesar de su utilidad, ha constituido un reto la obtención de formulaciones comercialmente viables de hormona paratiroidea que sean apropiadas para su suministro a un individuo que las necesite. A causa de que constituye una proteína más lábil que los medicamentos tradicionales constituidos por moléculas pequeñas, La PTH es susceptible de degradación, tanto química como física. Además, la PTH es sensible a la oxidación. Por ejemplo, la molécula de PTH es sensible a la oxidación en los residuos Met8 y Met18. Se cree, además, que para que se conserve la bioactividad de la PTH, la secuencia N-terminal de la molécula debe permanecer intacta. Además, cuando se formula en solución, la PTH muestra una tendencia a formar agregados, pues la concentración de PTH aumenta.

Aunque se han conseguido formulaciones comercialmente viables de PTH, dichas formulaciones requieren típicamente de condiciones de almacenamiento o de manipulación particulares, tales como la refrigeración, para mantener la estabilidad física y química de la PTH que va a suministrarse. Dichos requerimientos de manipulación pueden mostrarse inconvenientes, y, posiblemente, disminuir la observancia de las prescripciones médicas por parte del paciente. Además, cuando incluso, para una formulación dada, se siguen los requerimientos particulares de manipulación, ocurre a menudo que las formulaciones de la solución de PTH muestran una vida útil de entre días a semanas.

El documento WO 2005/027978 da a conocer nuevos derivados del péptido-1-tipo-glucagón (GLP-1) y los procedimientos para obtenerlos y utilizarlos.

El documento EP 1 598 074 A1 da a conocer preparaciones estabilizadas que contienen proteínas.

El documento WO 2004/007520 describe procedimientos y composiciones para prevenir la degradación oxidativa de las proteínas.

El documento WO 2005/028516 A2 se refiere a un sistema de suministro de un medicamento, que se basa en compuestos nuevos con una alta afinidad por las proteínas plasmáticas.

El documento WO 2006/017852 da a conocer composiciones farmacéuticas para el suministro de compuestos biológicamente activos con liberación controlada.

Sumario de la invención

En la presente memoria, se proporcionan formulaciones de PTH que pueden administrarse a individuos humanos o animales. En una forma de realización, las formulaciones de PTH que se describen en la presente memoria se presentan en forma de una formulación de solución estable que comprende PTH, metionina, y por lo menos un surfactante Poloxámero, y un agente tampón fisiológicamente aceptable. Asimismo, se describen en la presente memoria procedimientos para preparar y utilizar las formulaciones de PTH que se describen en la misma.

Descripción de la invención

Las formulaciones de PTH que pueden administrarse a los individuos humanos o a los animales, se describen en la presente memoria. En una forma de realización, las formulaciones de PTH que se describen en la presente memoria son formulaciones de solución que incluyen PTH y, por lo menos, un antioxidante. Alternativamente, las formulaciones de PTH que se describen en la presente memoria son formulaciones de solución que incluyen, por lo menos, un surfactante no iónico, y, opcionalmente, por lo menos, un antioxidante. En una forma de realización, una formulación de PTH tal como se describe en la presente memoria es una formulación de solución estable que incluye PTH y, por lo menos, un antioxidante. En otra forma de realización, una formulación de PTH tal como se describe en la presente memoria es una formulación de solución estable que incluye, por lo menos, un surfactante no iónico y, opcionalmente, por lo menos, un antioxidante. Las formulaciones de PTH que se describen en la presente memoria pueden también incluir uno o más constituyentes adicionales, tales como, por ejemplo, uno o más tampones, modificadores de la tonicidad o conservantes. También se describen procedimientos, que se proporcionan en la presente memoria, para preparar y utilizar la formulación de PTH.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "estable" se refiere, preferentemente, a formulaciones de solución en las que la pureza de la PTH comprendida en la formulación es superior al 90%, medida mediante cromatografía líquida de fase inversa, de alta resolución, (RP-HPLC) y cromatografía líquida de intercambio catiónico, de alta resolución (CE-HPLC), después de almacenar la formulación a 25ºC durante 30 días. En una forma de realización, la pureza de la PTH incluida en una formulación de PTH tal como se describe en la presente memoria, es del 92% o mayor, después de almacenar dicha formulación a 25ºC durante 30 días. En otra forma de realización, la pureza de la PTH incluida en una formulación de PTH tal como se describe en la presente memoria, es del 95% o superior, después de almacenar dicha formulación a 25ºC durante 30 días. Alternativamente, el término "estable" se refiere a formulaciones de solución en las que la pureza de la PTH incluida en la formulación, es del 80% o superior, medida mediante RP-HPLC y CE-HPLC, después de almacenamiento de la formulación a 25ºC durante 60 días. En una forma de realización, la pureza de la PTH incluida en una formulación de PTH tal como se describe en la presente memoria, es superior al 80% después del almacenamiento de la formulación a 25ºC durante 60 días. En otra forma de realización, la pureza de la PTH incluida en una formulación de PTH tal como se describe en la presente memoria, es del 85% o superior, después del almacenamiento de la formulación a 25ºC durante 60 días.

En otro aspecto, las formulaciones de la solución según la presente descripción se han mostrado que exhiben una mejoría en la transparencia, en la apariencia visual y una menor precipitación bajo condiciones de estrés, como, por ejemplo, la agitación. Estas mejorías pueden, por ejemplo, mostrarse mediante la medición por turbidimetría o espectroscopia UV-VIS.

Las formulaciones de PTH que se describen en la presente memoria pueden prepararse como una formulación liofilizada que se reconstituye antes de la administración a un individuo que la necesite. Alternativamente, las formulaciones de PTH que se describen en la presente memoria pueden prepararse como dispuestas para administrar la solución. Si la formulación se reconstituye o prepara como una solución, la formulación incluirá un vehículo apropiado. Por ejemplo, el vehículo puede ser uno que esté basado en el agua, tal como agua estéril o en una solución salina.

Las formulaciones de PTH que se describen en la presente memoria incorporan PTH en una cantidad médicamente efectiva, un término empleado con respecto a las cantidades útiles terapéuticamente o en el diagnóstico médico. La cantidad particular de hormona paratiroidea que se incorpora a la preparación, puede determinarse basándose en el tipo de PTH seleccionada y en la utilización final que se desea para la preparación. En una forma de realización, la PTH está formada por un péptido o un péptido modificado, tal como un conjugado peptídico. En una forma de realización, esta formulación de PTH puede incluir la forma de la PTH humana de máxima longitud de 84 aminoácidos, tal como la obtenida de forma recombinante, mediante síntesis peptídica... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende, cuando se disuelve en un vehículo apropiado, PTH a una concentración de 1 mg/ml a 10 mg/ml, metionina proporcionada a una concentración de 1 mg/ml a 10 mg/ml, por lo menos un surfactante Poloxámero proporcionado a una concentración de 0,02 mg/ml a 1 mg/ml, y un agente tampón fisiológicamente aceptable que mantiene el pH de la formulación a un pH de 5 a 6,5.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición está en forma de una formulación de solución estable.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho por lo menos un surfactante Poloxámero es seleccionado entre un Poloxámero 188, Poloxámero 407, Poloxámero 327, Poloxámero 338 y Poloxámero 124.

4. Composición según cualquiera de las formas de realización anteriores, en la que la PTH se selecciona de entre hPTH(1-84) y una molécula PTH de mamífero, no humano, así como variantes y homólogos biológicamente activos de hPTH(1-84) y moléculas PTH de mamífero, no humano.

5. Composición según la reivindicación 4, en la que la composición incluye un homólogo biológicamente activo de hPTH(1-84), que comparte una identidad secuencial con hPTH(1-84) de por lo menos un 85%, en la que preferentemente el homólogo biológicamente activo comparte una identidad secuencial con hPTH(1-84) de por lo menos un 95%, en la que más preferentemente, el homólogo biológicamente activo comparte una identidad secuencial con hPTH(1-84) de por lo menos un 98%.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende PTH a una concentración de 1,4 mg/ml, metionina a una concentración de 2 mg/ml, un poloxámero a una concentración de 0,3 mg/ml, y un agente tampón fisiológicamente aceptable que mantiene el pH de la formulación a un pH de 5,5.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición comprende además un disolvente farmacéuticamente aceptable.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente tampón fisiológicamente aceptable se selecciona de entre citrato, acetato, fosfato, TRIS (Trometamina), arginina y tampones de carbonato.

9. Composición según la reivindicación 8, en la que el agente tampón fisiológicamente apropiado es un agente tampón no volátil.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además por lo menos un modificador de la tonicidad, en la que preferentemente dicho por lo menos un modificador de la tonicidad es seleccionado de entre cloruro sódico, sacarosa y un excipiente poliólico.

11. Composición según la reivindicación 10, en la que el excipiente poliólico es seleccionado de entre sorbitol, glicerol y manitol.

12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, en la que dicho por lo menos un modificador de la tonicidad coliofiliza con el agente tampón no volátil.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además por lo menos un conservante farmacéuticamente aceptable, en la que preferentemente dicho por lo menos un conservante farmacéuticamente aceptable es seleccionado de entre cresol, alcohol bencílico y EDTA.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además por lo menos un estabilizador farmacéuticamente aceptable, en la que preferentemente dicho por lo menos un estabilizador farmacéuticamente aceptable es seleccionado de entre xilitol, lisina, histidina y celulosa microcristalina.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición es apropiada para la administración por inyección.

16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición es liofilizada.

17. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende las etapas de reconstitución de la composición según la reivindicación 16 en una solución con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su utilización como un medicamento.

19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su utilización como un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la osteoporosis.