FORMULACIÓN PARENTERAL ESTABLE QUE CONTIENE UN INHIBIDOR DE VSR DE UNA ESTRUCTURA DE BENZODIAZEPINA.

Una formulación parenteral que comprende un compuesto de benzodiazepina inhibidor del VSR,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una beta-ciclodextrina en una solución acuosa, en donde el compuesto inhibidor del VSR es sal besilato de (S)-1-(2-Fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)­ urea y la beta-ciclodextrina es HPbCD (hidroxipropil-beta-ciclodextrina), y en donde la formulación comprende entre 10% a 50% HPbCD y por lo menos 0.5 mg/ml del compuesto inhibidor del VSR

La presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas de los compuestos benzodiazepina que son activos contra el Virus Sincitial Respiratorio (VSR) adecuado para administración parenteral. El VSR es la causa principal de enfermedad respiratoria en pacientes de todas las edades. En los adultos, tiende a originar síntomas de resfriado moderados. En los niños en edad escolar, esta puede originar un resfriado y tos bronquial. En los neonatos y párvulos este puede originar bronquiolitis (inflamación de las vías aéreas más pequeñas de los pulmones), neumonía, infecciones del oído medio (otitis media) o conduce al desarrollo del asma duramente la niñez. El VSR es el patógeno respiratorio más común en neonatos y jóvenes y numerosos neonatos necesitan ser hospitalizados debido a severas enfermedades VSR, y aproximadamente 1-2% de estos neonatos mueren. Los neonatos que nacen prematuramente, aquellos con enfermedad pulmonar crónica, aquellos quienes están inmunocomprometidos, y aquellos con ciertas formas de enfermedad cardiaca están en alto riesgo de enfermedad severa VSR.

La WO2004/026843 describe ciertos derivados benzodiazepina que son activos contra VSR. Con el fin de tratar apropiadamente las infecciones VSR es deseable una ruta de administración parenteral. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad de desarrollar formulaciones parenterales, y en particular formulaciones para administración intravenosa, para los compuestos de benzodiazepina inhibidores del VSR. Sin embargo, la solubilidad y estabilidad acuosa pobre de los compuestos de benzodiazepina inhibidores del VSR se describe en la WO2004/026843 y un requerimiento de dosis alta para la exposición significativa a un post tratamiento VSR efectivo para el desarrollo de formulaciones farmacéuticas parenterales de los compuestos de benzodiazepina inhibidores del VSR.

Ahora se ha encontrado, de acuerdo con la presente invención, que hace estables las formulaciones farmacéuticas parenterales que comprenden un compuesto de benzodiazepina inhibidor del VSR y se puede obtener una betaciclodextrina, tal como hidroxipropil-betaciclodextrina.

Resumen de la Invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para la administración parenteral que comprende un compuesto de benzodiazepina inhibidor del VSR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como la sal besilato de (S)-1-(2-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea, y una beta-ciclodextrina tal como hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPbCD) de acuerdo con las reivindicaciones 1-3. La WO2005089769 describe composiciones farmacéuticas que comprenden a) un inhibidor de la proteína de fusión VSR y b) un derivado benzodiazepina capaz de inhibir la replicación del VSR. Las dispersiones líquidas para administración oral, se proponen suspensiones, emulsiones, soluciones para inyección con una lista generalizada de posibles excipientes. Adicionalmente se proporcionan usos para la fabricación de un medicamento para tratar una infección vírica tal como una infección VSR en un paciente en necesidad que comprende administrar parenteralmente una formulación farmacéutica como se describió anteriormente. Descripción Detallada de la Invención

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es adecuada para la administración parenteral a humanos, y en particular a neonatos y jóvenes, para el tratamiento de infecciones víricas.

La formulación parenteral de la presente invención comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto benzodiazepina, o una sal farmacéutica del mismo, que tiene la siguiente estructura (I):

**(Ver fórmula)**

en donde los sustituyentes se definen como se describe en la WO04/026843, cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia. Los compuestos benzodiazepina activos contra el VSR que se describen en la WO04/026843 se denominan de aquí en adelante como "los compuestos de benzodiazepina inhibidores del VSR."

Un compuesto de benzodiazepina inhibidor del VSR de interés particular para la presente invención es (S)-1 -(2Fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea que también se puede describir por la Fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

5 Otros compuestos de inhibidor del VSR preferidos incluyen (S)-4-Metanosulfonil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3dihidro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida o (S)-2-Cloro-4-morfolin-4-il-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e] [1,4]diazepin-3-il)-benzamida. En una realización preferida de la presente invención, el compuesto inhibidor del VSR está en la forma de la sal besilato. La sal besilato de un compuesto de la fórmula Ia puede estar en forma amorfa o en una forma cristalina como se describe en la solicitud de patente estadounidense no. 60/802836. Las rutas de síntesis para los compuestos de benzodiazepina inhibidores del VSR se describen por ejemplo en la WO2004/026843, las sales de besilato y las formas cristalinas de (S)-1-(2-Fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea se pueden preparar como se describe en la solicitud de patente estadounidense no. 60/802836.

El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" como se utiliza aquí indica una cantidad necesaria para administrar a un anfitrión para lograr un resultado terapéutico, especialmente una inhibición de una infección vírica tal como por ejemplo una infección VSR. Los términos "formulación galénica," "formulación farmacéutica" o "formulación" como se utiliza aquí se refiere a una composición farmacéutica que comprende el ingrediente activo y excipientes adicionales para hacerla adecuada para aplicar a un paciente y es usualmente un producto de fármaco final. El término "formulación" y "composición farmacéutica" se puede utilizar intercambiablemente aquí dependiendo del contexto de estos términos.

Ahora se ha encontrado de acuerdo con la presente invención que las formulaciones parenterales de los compuestos de benzodiazepina inhibidores del VSR que comprenden un compuesto beta-ciclodextrina tienen propiedades particularmente ventajosas con respecto a por ejemplo estabilidad y solubilidad. El término compuesto beta-ciclodextrina como se utiliza aquí incluye betaciclodextrina y en particular, derivados beta-ciclodextrina tal como 25 por ejemplo metil-beta-ciclodextrina, dimetil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, glicosil-betaciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, sulfonatado-beta-ciclodextrina, alquil éter sulfonatado-beta-ciclodextrina (por ejemplo alquilo C1-4). Se ha encontrado que tales formulaciones también son adecuadas para la administración a neonatos y niños pequeños. De acuerdo con lo anterior, las formulaciones de la presente invención comprenden por lo menos un inhibidor benzodiazepina VSR y un compuesto beta-ciclodextrina que es preferiblemente 30 hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPbCD), sulfobutil éter beta-ciclodextrina (SBEbCD) o metil beta-ciclodextrina (MbCD), más preferiblemente HPbCD. Se puede preparar HPbCD por ejemplo como se describe en la US3'459'731 mediante la adición de óxido de propileno a beta-ciclodextrina. El HPbCD también está comercialmente disponible, por ejemplo, de Cargill™ Pharmaceutical Exipients como Cavitron 82003, Cavitron 82004 o Cavitron (www.cargillexcipients.com). El SBEbCD y el MbCD están comercialmente disponibles de por ejemplo Shandong 35 Xinda Fine Chemical Co., Ltd. El compuesto beta-ciclodextrina puede estar presente en una cantidad, en peso, de una formulación parenteral acuosa de 10% a 60%, preferiblemente 25% a 50% o 15% a 30%. En otra realización preferida, el compuesto beta-ciclodextrina está presente en una cantidad, en peso de por lo menos 10%, por lo menos 15% o por lo menos 18% en la solución acuosa. En caso de que la formulación esté en la forma de una torta liofilizada, el compuesto beta-ciclodextrina está presente en una cantidad de 50% a 99.9%, preferiblemente 60% a

40 99.5%, más preferiblemente 70% a 99%. Más convenientemente la betaciclodextrina está presente en una cantidad de entre 90% a 99%, tal como por ejemplo ca. 98%.

En una realización preferida, la formulación parenteral es adecuada para administración intravenosa. La respuesta inmediata de esta forma de administración es altamente deseable en situaciones de emergencia, y en particular para neonatos y niños pequeños con infección VSR. Adicionalmente, como proceso sin absorción se involucra, la dosis o

45 concentración... [Seguir leyendo]

1. Una formulación parenteral que comprende un compuesto de benzodiazepina inhibidor del VSR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una beta-ciclodextrina en una solución acuosa, en donde el compuesto inhibidor del VSR es sal besilato de (S)-1-(2-Fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)urea y la beta-ciclodextrina es HPbCD (hidroxipropil-beta-ciclodextrina), y en donde la formulación comprende entre 10% a 50% HPbCD y por lo menos 0.5 mg/ml del compuesto inhibidor del VSR.

2. La formulación como se reivindica en la reivindicación 1, para el tratamiento de una Infección por Virus Sincitial Respiratorio.

3. Uso de una formulación como se reivindica en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el 10 tratamiento de una Infección por Virus Sincitial Respiratorio.