Una forma amorfa de un compuesto antiinflamatorio de naturaleza esferoidal de fórmula (I):

Forma amorfa de (11β,16α)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[(1-metiletiliden)bis(oxi)]-21-[[4-[(nitrooxi)metil]benzoil]oxi]-preña-1,4-dien-3,20-diona.

Una forma amorfa de un compuesto antiinflamatorio.

Campo de la técnica

La invención pertenece al sector técnico de los compuestos antiinflamatorios, específicamente de naturaleza esteroidal, refiriéndose en particular a una nueva forma amorfa de un nitrooxi derivado de un corticosteroide, a sus formulaciones farmacéuticas, y a su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o síntomas de la piel o de las membranas mucosas.

Estado de la técnica

La mayor parte de las enfermedades o síntomas de la piel o de las membranas mucosas son resultado de la inflamación causada por agentes inflamatorios, tales como, a titulo enunciativo, pero no limitativo, agentes bacterianos, fúngicos, virales, parasitarios, autoinmunes, alérgicos, hormonales y/o agentes inflamatorios malignizantes. Las enfermedades o síntomas de la piel o de las membranas mucosas más comunes incluyen, a título enunciativo pero no limitativo, costras de la piel, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatosis, eczema, epidermólisis ampollar, eritemas, erosiones, escamaciones, exudación, inflamación, liquen plano, liquen rojo, papulaciones, prurito, rash por el pañal, tinea cruris, soriasis y verrugas. Las dermatitis y el eczema se producen como resultado de procesos inflamatorios que involucran la dermis superior y la epidermis de la piel. Cuando el eczema se desarrolla, los queratinocitos en la epidermis se dilatan y el fluido se acumula entre ellos en un proceso que se conoce como espongiosis. En las formas crónicas del eczema o de la dermatitis el cambio principal incluye un abultamiento de la epidermis, que produce comezón, aspereza y escamación de la superficie de la piel. La pérdida de agua de la piel lleva a la inflamación de la capa córnea, que después se traduce en una piel agrietada y dolorida. La dermatitis además se clasifica en dermatitis de contacto (alérgica o no alérgica), dermatitis atópica y dermatitis seborreica. La dermatitis de contacto no alérgica se produce como respuesta a los irritantes de la piel tales como ácidos, álcalis, aceites, detergentes y disolventes.

La dermatitis atópica es una inflamación de la piel recurrente y/o cronificada de origen inmunológico que se desencadena ante una amplia variedad de antígenos comunes. Se caracteriza por una erupción con prurito intenso y eczema a menudo eritematoso. Aparece mayoritariamente durante la infancia y las zonas corporales afectadas suelen ser cara, cuello, tronco superior, muñecas, manos y pliegues. La prevalencia mundial en niños es muy elevada, pudiendo llegar al 30% según los países y es algo más minoritaria en adultos. Es una enfermedad que afecta gravemente la calidad de vida de los pacientes y a su entorno familiar.

La dermatitis de contacto alérgica se produce como resultado de la sensibilización a la exposición repetida a un antígeno. La dermatitis de contacto alérgica se presenta en las zonas de la piel que han estado en contacto con el antígeno.

La dermatitis seborreica afecta el cuero cabelludo y otras zonas cubiertas de pelo, la cara, las zonas con pliegues y como resultado de la inflamación inducida por levaduras o bacterias. La mayoría de la población sufre de caspa, que es una forma leve de dermatitis seborreica. La soriasis es una enfermedad inflamatoria autosómica dominante caracterizada por una proliferación de queratinocitos cuya proliferación conduce a la formación de placas escamosas en, por ejemplo, las rodillas, los codos y las nalgas. Estéticamente son desagradables y causan molestias a la persona afectada.

Las enfermedades de la piel normalmente se tratan con cremas, geles o ungüentos que contienen agentes esferoidales y/o agentes antibacterianos y/o agentes antifúngicos.

Los corticosteroides tópicos son una herramienta poderosa para el tratamiento de las enfermedades de la piel. Sin embargo, en la práctica clínica el uso de esteroides tópicos superpotentes está limitado típicamente a sólo dos semanas en razón de que su uso puede estar asociado con efectos secundarios tales como atrofia de la piel, quemazón, escozor, irritación, sequedad, foliculitis, hipertricosis, acné, hipopigmentación, dermatitis perioral, dermatitis de contacto alérgica, maceración de la piel e infecciones secundarias.

Aunque la administración tópica de los corticosteroides minimiza los efectos secundarios en comparación con la administración sistémica, los principios activos pueden pasar al torrente sanguíneo resultando entonces sistémicamente activos. La absorción sistémica de los corticosteroides tópicos puede producir una supresión reversible del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA), síntomas del tipo del síndrome de Cushing, hiperglucemia, efectos sobre el crecimiento de los huesos en los niños y sobre la densidad ósea en los ancianos, complicaciones oculares (formación de cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel. Además, también puede producirse taquifilaxis por el uso de corticosteroides tópicos.

A pesar de que los modernos glucocorticoides son mucho más seguros que los que se introdujeron originalmente, es aún objeto de investigación producir nuevas moléculas y formulaciones que tengan una eficacia clínica mejorada y menos efectos secundarios. Diversos productos han sido desarrollados con vistas a aumentar la eficiencia y/o efectividad de los agentes tópicos, si bien tales productos han tenido un éxito limitado. Así, se ha desarrollado una gran variedad de formulaciones tópicas como son cremas, lociones, geles y similares tratando de aumentar la eficiencia en la cesión del principio activo. Sin embargo, a pesar de la aplicación directa y localizada del agente dermatológico a la superficie de la piel, pocas formulaciones tópicas han aportado una solución completa en tanto que típicamente sólo se han alcanzado mejorías parciales incluso con formulaciones supuestamente óptimas, persistiendo a menudo las lesiones de la piel, sin que se hayan acortado apreciablemente los tiempos de tratamiento.

La patente US 4335121 describe el S-fluorometil éster del ácido 6α,9α-difluoro-17α-(1-oxopropoxi)-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-O-carbotioico (conocido con el nombre genérico de fluticasona propionato) y sus derivados. Estos compuestos tienen buena actividad antiinflamatoria, particularmente en aplicaciones tópicas.

La patente EP 929565 describe nitrooxi ésteres de corticosteroides, entre cuyos usos está el tratamiento de enfermedades cutáneas; en particular la patente describe nitrooxi ésteres de corticosteroides en los que el grupo nitrooxi está unido covalentemente por medio de una cadena alquílica a la mitad glucocorticoide. El documento cita que estos nitro derivativos de esferoides, después de la administración sistémica, presentan mayor eficacia y mejor tolerancia sistémica, tales como una mejor tolerancia gástrica y unos efectos secundarios cardiovasculares reducidos en comparación con los compuestos de origen.

La solicitud WO 03064443 describe nitrooxi derivados de corticosteroides en los que el grupo nitrooxi está unido covalentemente por medio de un conector a la mitad glucocorticoide, poseyendo dicho conector un anillo aromático o heteroarílico. El documento informa de que estos nitrooxi derivados de esferoides muestran una actividad farmacológica mejorada y menos efectos secundarios en comparación con sus compuestos precursores.

La solicitud WO 0061604 describe nitrooxi derivados de corticosteroides en los que el grupo nitrooxi está unido covalentemente por medio de una "mitad antioxidante" a la mitad glucocorticoide, siendo las "mitades antioxidantes" fragmentos de compuestos capaces de prevenir la producción de radicales libres seleccionados en base a las pruebas descritas en la solicitud. El documento informa de que estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de las patologías asociadas con una situación de stress oxidante en la que los correspondientes compuestos precursores muestran menor actividad o mayor toxicidad.

Los referidos documentos no describen la actividad de los nitrooxi derivados de corticosteroides después de una administración tópica y en particular no aportan ninguna información que estudie la tolerancia local de los compuestos.

La solicitud WO 9734871 describe esteroides nitrosados o nitrosilados y su uso en el tratamiento de... [Seguir leyendo]

1. Una forma amorfa de un compuesto antiinflamatorio de naturaleza esferoidal de fórmula (I):

2. Un procedimiento para la preparación de una forma amorfa según la reivindicación 1, que comprende:

3. El procedimiento según la reivindicación 2 donde el compuesto (I) amorfo de la etapa (iii) se seca mediante liofilización a una temperatura de -2 a 2ºC.

4. El procedimiento según la reivindicación 3 donde el compuesto (I) amorfo de la etapa (iii) se seca mediante liofilización a una temperatura de 0ºC.

5. El uso de una forma amorfa según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento tópico.

6. El uso de una forma amorfa según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento en forma de cremas, lociones, ungüentos y soluciones para pulverización.

7. Una formulación farmacéutica que comprende una forma amorfa según la reivindicación 1 para ser usada en el tratamiento o prevención de enfermedades o síntomas de la piel o de las membranas mucosas, que comprenden costras de la piel, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatosis, eczema, epidermólisis ampollar, eritemas, erosiones, escamaciones, exudación, inflamación, liquen plano, liquen rojo, papulaciones, prurito, rash por el pañal, tinea cruris, soriasis y verrugas.

8. El uso de una forma amorfa según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento tópico que comprende cremas, lociones, ungüentos y soluciones para pulverización, para ser usado en el tratamiento o prevención de enfermedades o síntomas de la piel o de las membranas mucosas, que comprenden costras de la piel, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatosis, eczema, epidermólisis ampollar, eritemas, erosiones, escamaciones, exudación, inflamación, liquen plano, liquen rojo, papulaciones, prurito, rash por el pañal, tinea cruris, soriasis y verrugas.