ESPUMA ANTIFÚNGICA A BASE DE CICLOPIROXOLAMINA Y DE PIRITIONA DE ZINC, Y SUS APLICACIONES MÉDICAS Y COSMÉTICAS.

Composición en forma de emulsión que puede ser expandida en forma de espuma mediante un distribuidor aerosol,

comprendiendo dicha composición de 15 a 50% en volumen de un alcanol que comprende de 2 a 4 átomos de carbono, de 1 a 10% en volumen de un poliol de C3 a C8, un agente espesante, por lo menos un tensioactivo no iónico, un agente humectante y unos principios activos que son la piritiona de zinc y la ciclopiroxolamina disueltos o en suspensión, preferentemente en una proporción en peso comprendida entre 0,5 y 2% del peso total de la composición para cada uno de los principios activos, preferentemente igual a 1% para cada uno de los principios activos.

Espuma antifúngica a base de ciclopiroxolamina y de piritiona de zinc, y sus aplicaciones médicas y cosméticas.

La presente invención se refiere a un producto que se presenta en forma de espuma destinada al tratamiento de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo y de ciertas zonas de la cara.

La dermatitis seborreica es una dermatosis del adulto frecuente pero benigna, y que afecta principalmente al cuero cabelludo y la cara. Sin embargo, tiene consecuencias importantes en la calidad de vida de las personas que la padecen, induciendo así una necesidad terapéutica importante.

La dermatitis seborreica es de intensidad extremadamente variable, tanto que el cuadro clínico se extiende desde el estado pelicular simple hasta las formas más severas en las que las lesiones confluyen en placas que pueden cubrir la totalidad del cuero cabelludo.

Unas picazones asociadas a una sensación de quemadura superficial constituyen los primeros síntomas.

En el estado banal, denominado estado pelicular seco, las escamas son delgadas, blanquecinas y muy poco adherentes. Vienen a espolvorear la ropa a nivel de los hombros.

En su forma típica, denominada estado pelicular graso, las escamas se vuelven más gruesas e importantes, a veces en forma de costras. Un eritema difuso aparece debajo de las escamas, y se vuelve visible en los bordes externos de las lesiones, tal como la frente o las sienes.

En las formas más severas, las lesiones pueden recubrir la totalidad del cuero cabelludo. En este estado, la dermatitis seborreica se vuelve muy inflamatoria con aparición de un prurito, de escamas grasas y gruesas que pueden emitir un olor desagradable.

La terapéutica se basa principalmente en el tratamiento sintomático de las zonas afectadas.

En el caso de la dermatitis seborreica, las picazones asociadas al estado pelicular del cuero cabelludo se deben la mayor parte del tiempo a la proliferación masiva de la levadura denominada Malassezia.

En las condiciones normales, Malassezia se encuentra en la piel en 90% de los adultos sanos y se localiza preferentemente en el cuero cabelludo, los conductos auditivos externos, la cara y las zonas medianas de la espalda y del pecho.

Su carácter lipófilo explica su localización preferencial en las zonas ricas en glándulas sebáceas, y su queratinofilia explica la ausencia de lesiones a nivel de las mucosas.

Malassezia puede ser responsable de un cierto número de patologías, tal como el Pityriasis versicolor, las foliculitis pitirospóricas, la pustulosis neonatal, etc.

En el caso de la dermatitis seborreica, la acción de Malassezia se ejerce aparentemente mediante un mecanismo inmunológico proinflamatorio.

El tratamiento, esencialmente local, se podrá basar en 2 tipos de actividades que actúan de forma complementaria sobre la sintomatología: una actividad antiinflamatoria por un lado, y una actividad antifúngica por otro lado.

En el marco de la invención, se han asociado tres componentes:

1. La ciclopiroxolamina, que ha sido utilizada por su acción rápida sobre las levaduras de tipo Malassezia.

2. La piritiona de zinc, que permite inhibir la proliferación de las levaduras y normaliza el fenómeno de descamación. Contribuye asimismo calmar las picazones.

3. Un agente humectante, cuya acción mecánica humectante sobre las escamas permite su eliminación rápida. Actúa induciendo el hinchamiento y el estallido de las sustancias cementantes provocando así la dispersión de las escamas en finas partículas. El interés de asociar la ciclopiroxolamina a la piritiona de zinc en el tratamiento de la dermatitis seborreica ha sido demostrado clínicamente y ha sido objeto de publicaciones. Una sinergia entre estos dos principios activos ha sido constatada en efecto, siendo las diluciones activas de la asociación dos a ocho veces superiores a las de los principios activos solos. Por ejemplo, en el artículo científico de Christine Roques et al., Mycopathologia (2006) , 162: 395-400, la actividad antifúngica de la ciclopiroxolamina sola y asociada con piritiona de zinc ha sido comparada de manera in vitro con el ketoconazol contra unas cepas referencias de Malassezia globosa y Malassezia restricta. Los resultados dados a conocer muestran un efecto sinérgico de la ciclopiroxolamina asociada con una piritiona de zinc sobre el control del crecimiento y la reducción

de las poblaciones de Malassezia.

Los productos actualmente en el mercado son esencialmente unos champúes, cuyo tiempo de contacto demasiado breve con el cuero cabelludo penaliza en gran medida la eficacia. Además, la actividad detergente propia del champú no permite siempre una utilización frecuente debido al riesgo de aceleración del ciclo sebáceo.

A esto se añade la mala experiencia de los pacientes que padecen dermatitis seborreica, que necesitan un tratamiento adaptado a la cronicidad de la patología.

Ahora bien, en el estado de la técnica, se sabe que existen unas composiciones farmacéuticas tópicas que contienen unos principios activos ya sean antihistamínicos (US 2005/0238597) o anti-hiperalgésicos (US nº 5.798.093) que contienen eventualmente unos antifúngicos.

Es conocido asimismo añadir un antifúngico a un antibacteriano en una composición tópica, ya sea con el fin de limitar la caída del cabello (EP 0 680 745) o para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel (WO 2005/115336) .

Además, es posible promover la penetración transmembranaria de agentes activos (anticaspa, de promoción de crecimiento del cabello, etc.) utilizando ciertos lípidos/surfactantes no iónicos (US nº 6.284.234 B1) .

El objetivo de la invención es por lo tanto proponer una forma tópica que permita una utilización muy frecuente, incluso diaria de ésta.

La forma de espuma ha sido elegida como la más adaptada por varias razones.

En primer lugar, permite el aumento del tiempo de contacto de los principios activos con la piel y por lo tanto su penetración en el espacio pilo-sebáceo.

Al contrario del champú, cuya eliminación es casi inmediata mediante aclarado, la espuma presenta un poder de penetración mucho más importante debido a su naturaleza lipófila y por lo tanto a su afinidad para el cuero cabelludo asimismo lipófila. Por otra parte, debido a la evaporación del alcohol propulsor, el producto se encuentra concentrado en el cuero cabelludo.

Asimismo, debido a su forma expandida, la espuma tiene una repartición fácil y permite evitar cualquier sobrecarga local sobre el cabello relacionada con una sobredosis durante la aplicación.

Con el fin de evitar cualquier riesgo de pesadez inestética del cabello, la base de la espuma debe privilegiar los compuestos volátiles. Estos últimos aseguran por una parte una buena disolución de los principios activos, facilitando su penetración y, por otro lado, no dejan depósitos indeseables en el cabello.

La forma de aerosol permite estabilizar la composición protegiéndola al mismo tiempo de cualquier oxidación.

Unas composiciones farmacéuticas tópicas de tipo "espuma" se describen en la solicitud de patente US 2004/0241099 A1 en el marco de varias aplicaciones terapéuticas de enfermedades de la piel (eczema, dermatitis atópica, soriasis, tinea pedis, etc.) .

Además, se dan a conocer en el documento WO 94/16710 unas composiciones tópicas que contienen un antifúngico: el ketoconazol, un glucocorticoesteroides de acetonida y un vehículo aceptable desde el punto de vista dermatológico.

Sin embargo, no existe en la actualidad ninguna base de excipientes susceptible de vehicular de manera estable y aceptable dos principios activos antifúngicos tales como la piritiona de zinc y la ciclopiroxolamina.

Debido a sus características fisicoquímicas alejadas, la piritiona de zinc y la ciclopiroxolamina presentan en efecto unos comportamientos diferentes, provocando unas limitaciones galénicas importantes para formularlas en una base común.

La piritiona de zinc se presenta en forma de fina suspensión particulada cuya granulometría está en más de 95% inferior a 2 micrones. Esta fineza permite utilizarla en fórmula aerosol sin riesgo de obstruir los canales de distribución de la válvula o del difusor de la bomba aerosol. Su densidad tan superior al agua (próxima... [Seguir leyendo]

1. Composición en forma de emulsión que puede ser expandida en forma de espuma mediante un distribuidor aerosol, comprendiendo dicha composición de 15 a 50% en volumen de un alcanol que comprende de 2 a 4 átomos de carbono, de 1 a 10% en volumen de un poliol de C3 a C8, un agente espesante, por lo menos un tensioactivo no iónico, un agente humectante y unos principios activos que son la piritiona de zinc y la ciclopiroxolamina disueltos o en suspensión, preferentemente en una proporción en peso comprendida entre 0, 5 y 2% del peso total de la composición para cada uno de los principios activos, preferentemente igual a 1% para cada uno de los principios activos.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 35% en volumen de alcanol.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el alcanol se selecciona de entre el etanol y el

isopropanol. 15

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente espesante se selecciona de entre los polisacáridos de origen vegetal, preferentemente la goma de xantana y sus derivados, los copolímeros de alquilacrilatos y de ácidos acrílico y metacrílico y los silicatos.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el por lo menos un tensioactivo no iónico se selecciona de entre los tensioactivos cerosos o líquidos.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el por lo menos un tensioactivo no iónico se selecciona de entre los ésteres etoxilados, las mezclas de alcoholes grasos, los alcoholes grasos etoxilados de C12 a C18, los triglicéridos hidrogenados y etoxilados, los alquilóxidos de aminas, y las dietanolamidas.

7. Composición según la reivindicación anterior, caracterizada porque los ésteres etoxilados se seleccionan de entre el monolaurato de sorbitán etoxilado, el monopalmitato de sorbitán etoxilado, el monoestearato de sorbitán etoxilado, 30 el peroleato de sorbitán etoxilado y el cocoato de glicerilo etoxilado.

8. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque las mezclas de alcoholes grasos se seleccionan de entre el ceteareth-20, el ceteareth-33 y el ceteareth-50.

9. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque los alcoholes grasos etoxilados de C12 a C18 se seleccionan de entre el laureth-4 y el oleth-10.

10. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque el triglicérido hidrogenado y etoxilado es el aceite de ricino hidrogenado etoxilado. 40

11. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque el alcóxido de amina es el estearildimetilaminóxido.

12. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque la dietanolamida se selecciona de entre la

isoestearamida DEA y la cocamida MEA. 45

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende alcohol oleico etoxilado a una concentración en peso comprendida entre 1 y 10% del peso total, cocoato de glicerilo etoxilado a una concentración en peso comprendida entre 1 y 10% del peso total, aceite de ricino hidrogenado etoxilado a una concentración en peso comprendida entre 1 y 10% del peso total.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente humectante es la acetamida MEA o la lactamida MEA.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta la composición 55 centesimal siguiente:

Ciclopiroxolamina 0, 5-2 Piritiona de zinc 0, 5-2 Acetamida MEA 0, 1-5 Polímero reticulado de acrilatos/de acrilato alquilo C10-C30 0, 1-1 Trietanolamina 0, 1-1 Alcohol oleico etoxilado 1-10 Cocoato de glicerilo etoxilado 1-10 Aceite de ricino hidrogenado etoxilado 1-10 Etanol 15-40 Hexilenglicol 1-10 Agua desmineralizada c.s.p. 100

16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está acondicionada en distribuidor aerosol.

17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su utilización en el tratamiento de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo y de ciertas zonas de la cara.