EMPLASTO QUE CONTIENE FENTANILO.
Sistema terapéutico transdérmico, compuesto por una capa exterior impermeable para el principio activo,
una capa adhesiva que comprende el principio activo, adherida a la capa exterior y que comprende fentanilo como principio activo, y una capa de protección desprendible, caracterizado por una capa adhesiva de copolímero de acrilato, que carece de aceleradores de la penetración, en donde la capa adhesiva es un copolímero de acrilato básico, en especial, copolímero de acrilato con unidades de acrilato de hidroxietilo, con titanato de polibutilo en un nivel de 0,1% hasta 1% calculado en base molar, como reticulante, y caracterizado por un grosor de la capa adhesiva dentro del intervalo de 20 hasta 500 μm
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07018343.
Solicitante: LABTEC GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: RALFFEISENSTRASSE 4 40764 LANGENFELD ALEMANIA.
Inventor/es: CORDES, GUNTER, VOLLMER, ULRIKE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 20 de Mayo de 2003.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4468 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un átomo de nitrógeno unido directamente en posición 4, p. ej. cleboprida, fentanil.
Clasificación PCT:
- A61K47/32 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. carbómeros (resinas de carbopol).
- A61K9/70 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Bases para tiras, hojas o filamentos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.
Fragmento de la descripción:
Emplasto que contiene fentanilo.
La invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico que tiene una capa exterior, una matriz adhesiva que contiene fentanilo como principio activo, y una capa de protección desprendible.
Fentanilo (Fentanyl, Fentanylum) fue patentado ya en 1984 para su uso a través de un parche transdérmico (documento US 45 88 580). Desde entonces, se ha acreditado su eficacia principalmente en la terapia de estados dolorosos intensos y/o crónicos, en especial postoperatorios, así como en el paciente oncológico. En esta clase de sustancias opioides y, por consiguiente, también en el caso de fentanilo, los efectos secundarios que se observan incluyen náuseas, problemas circulatorios, estreñimiento o prurito, así como depresión respiratoria que puede poner en peligro la vida, lo que requiere un aporte lento y continuado al organismo. Debido a la mala biodisponibilidad oral de <10%, no se pueden utilizar las formas orales de liberación retardada (comprimidos de liberación retardada). Administrado por vía transdérmica, se evita el efecto del primer paso en el hígado, la absorción de la sustancia a través de la piel es buena y de este modo, se pueden alcanzar niveles en sangre prolongados y regulares si se logra desarrollar una formulación transdérmica apropiada. Por estas razones, la administración de fentanilo a partir de un parche transdérmico muestra una cuota de mercado en constante crecimiento entre las terapias del dolor intenso.
En el caso de un sistema transdérmico como Durogesic®, el fentanilo liberado por la formulación penetra en la barrera cutánea para alcanzar, a través de la irrigación sanguínea de la hipodermis, la circulación sistémica y desarrollar desde allí su efecto analgésico a nivel central por medio de la reacción con los receptores de opiáceos en el cerebro. Sin embargo, por motivos que incluyen la naturaleza altamente lipofílica de este análogo opioide, se produce una acumulación en el tejido lipídico, desde el cual, por su parte, se puede producir su liberación al torrente circulatorio en periodos posteriores; este efecto se designa depósito dérmico.
La penetración de productos farmacéuticos a través de la piel está determinada en gran medida por las propiedades físico-químicas de la sustancia. En este sentido, el coeficiente de distribución en octanol/agua y el tamaño de la molécula juegan un papel importante (Potts RO, Guy RH en: Gurny R, Teubner A: Dermal and transdermal drug delivery, Wiss. Verlagsges. Stuttgart (1993)). Puesto que el paciente prefiere utilizar un parche eficaz del menor tamaño posible y que pase inadvertido, en este caso existe también la aspiración de elevar la velocidad de penetración, para lo que hay solamente dos posibilidades si no se desea agravar el estado de la piel a través de "micro-inyecciones", micro-lesiones o la aplicación de fuentes de energía exteriores (por ejemplo, iontoforesis u similares):
Los aceleradores de la penetración usados incluyen alcoholes, ácidos grasos, alcoholes grasos, alcoholes simples y polihídricos, laurocaprama y tensioactivos. Sin embargo, muchas de estas sustancias actúan interfiriendo con la función de barrera de la piel, por lo que deben clasificarse en mayor o menor medida como irritantes para la piel. No obstante, se describen numerosos sistemas en memorias de patentes (véanse los documentos WO 89 10 108, WO 9956782, WO 9932153, etc.).
Resulta más compatible el uso de sistemas en los que el principio activo está presente en forma sobresaturada. Habitualmente, el flujo máximo de una sustancia a través de la piel está limitado por su solubilidad en el estrato córneo (stratum corneum) de la piel, que constituye la barrera más importante contra la penetración. Esta concentración de saturación se alcanzará, entonces, cuando el principio activo en el vehículo, por ejemplo, en la matriz del sistema transdérmico, se encuentre también en una concentración que se corresponda con la solubilidad en el vehículo. Una posibilidad de aumentar adicionalmente esta llamada actividad termodinámica máxima consiste en agregar la sustancia medicamentosa en una concentración que supere la solubilidad en el vehículo. Esto es posible, por ejemplo, mediante la incorporación del fentanilo en copolímeros de acrilato (documento WO 20024386). Sin embargo, el ajuste de la sobresaturación se debe llevar a cabo de manera tan sensible que las sobresaturaciones sean lo más altas posible, pero también tan estables como sea necesario, porque es sabido que los sistemas sobresaturados son meta-estables y tras el almacenamiento experimentan una transición al estado de saturación por recristalización. Esto tiene, entonces, el inconveniente de que estos sistemas dan lugar, a causa de la cristalización, a reclamaciones sobre el producto debidas a un aspecto deficiente así como a una fuerza de adhesión insuficiente. Del mismo modo, es necesario un contacto íntimo entre el sistema transdérmico y la piel para que una proporción eficaz de fentanilo alcance la región diana de la circulación sanguínea.
No obstante, tal como se ha mencionado anteriormente, fentanilo está incluido entre las escasas sustancias farmacéuticas que, a causa de sus propiedades físico-químicas, atraviesan muy bien la barrera cutánea y migran adecuadamente con los polímeros en los que se acumulan. Dado que el índice terapéutico de fentanilo es bajo y que, además, existe como en todos los opioides el potencial de adicción, en el desarrollo de un parche transdérmico de fentanilo se aspira, además, a incorporar la menor cantidad posible de sustancia, pero tanta como sea necesaria, con el fin de mantener un nivel terapéutico en sangre durante un periodo de varios días.
El documento US-A 5.474.783 describe una matriz polímera con una mezcla de dos polímeros diferentes. Como polímeros se utilizan en este caso un poliacrilato y un polietileno-acetato de vinilo.
El documento DE-C 101 41 650 o WO-A-03/018075 describe un sistema transdérmico que tiene una capa exterior y una matriz adhesiva que contiene fentanilo, así como una capa de protección desprendible.
El documento WO-A-02/074286 describe igualmente un sistema transdérmico terapéutico que posee una capa exterior, una matriz adhesiva y una capa de protección.
Objeto de la presente invención es diseñar un sistema terapéutico transdérmico mejorado del tipo mencionado en la introducción.
De acuerdo con la invención, este objetivo se resuelve utilizando una matriz adhesiva de copolímero de acrilato, que está exenta de aceleradores de la penetración, en la que la matriz adhesiva es un copolímero de acrilato básico, más concretamente un copolímero de acrilato con unidades de acrilato de hidroxietilo, y con un compuesto orgánico de titanio como reticulante.
Se encontró que la incorporación de fentanilo como base en un copolímero de acrilato reticulado de manera altamente específica no sólo produce una solución tan estable que se obtiene un producto eficaz sin la necesidad de agregar aceleradores de la penetración, sino que produce también una adhesión óptima a la piel que permite establecer un contacto íntimo entre el sistema dérmico y la barrera cutánea exterior durante varios días y hasta un periodo máximo de media semana, aunque conservando en todo momento su facilidad de separación, sin que se generen sensación de dolor ni irritaciones de la piel.
Se analizó una serie de copolímeros de acrilato de la Compañía National Starch & Chemical, BV, Zutphen, Países Bajos (nombre comercial Durotak). Se comprobó de esta forma que un copolímero que contiene cantidades reducidas de ácido acrílico (Durotak 387-4350), así como un polímero de injerto (Durotak 87-9301 elite), que no contiene grupos ácidos ni básicos, pero que sí contiene un injerto de octilamida acrílica, son demasiado reactivos y dan lugar a una degradación importante de fentanilo en un muy corto plazo de tiempo. Los adhesivos libres de grupos funcionales (Durotak 87-4098) demostraron ser suficientemente estables, si bien los adhesivos con una proporción reducida de acrilato de hidroxietilo (Durotak 387-2510) son claramente superiores en...
Reivindicaciones:
1. Sistema terapéutico transdérmico, compuesto por una capa exterior impermeable para el principio activo, una capa adhesiva que comprende el principio activo, adherida a la capa exterior y que comprende fentanilo como principio activo, y una capa de protección desprendible, caracterizado por una capa adhesiva de copolímero de acrilato, que carece de aceleradores de la penetración, en donde la capa adhesiva es un copolímero de acrilato básico, en especial, copolímero de acrilato con unidades de acrilato de hidroxietilo, con titanato de polibutilo en un nivel de 0,1% hasta 1% calculado en base molar, como reticulante, y caracterizado por un grosor de la capa adhesiva dentro del intervalo de 20 hasta 500 μm.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, caracterizado por un contenido en fentanilo en una concentración de 0,1 hasta 30% en peso, más especialmente 5 hasta 18% en peso, con respecto al peso de la matriz adhesiva con principio activo.
3. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1 y/o 2, caracterizado por un contenido residual en disolvente de fentanilo, más en particular alcohol etílico, menor que 0,25% en peso, con respecto al peso de la matriz adhesiva con principio activo.
4. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por un copolímero de acrilato compuesto por unidades procedentes exclusivamente de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato metílico y acrilato de 2-hidroxietilo.
5. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por un copolímero de acrilato como matriz adhesiva obtenible por secado a una temperatura de aproximadamente 70ºC o a una temperatura mayor que 70ºC.
6. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por un copolímero de acrilato como matriz adhesiva según la reivindicación 1, obtenible por reticulación de los grupos hidroxilo de los copolímeros de acrilato y la subsiguiente adición del principio activo.
7. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por un contenido en titanato de polibutilo del orden de 0,4% hasta 0,6%, calculado en base molar.
8. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por una capa exterior a base de polipropileno, más especialmente por una película de polipropileno de orientación biaxial en direcciones longitudinal y transversal.
9. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 anteriores, caracterizado por una capa exterior a base de poliéster, más en particular por un tejido de poliéster.
10. Sistema terapéutico transdérmico según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que la capa exterior está diseñada como soporte de la matriz.
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