PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO.

Procedimiento para el tratamiento del cáncer de cuello de útero De acuerdo con la Sociedad Americana contra el Cáncer, en 1999 se diagnosticaron en los Estados Unidos 12.800 casos nuevos de cáncer de cuello de útero invasivo. En ese mismo año, se esperaba que 4800 pacientes muriesen a causa de la enfermedad. Esto representa aproximadamente el 1,8% de todas las muertes por cáncer en mujeres y el 18% de muertes por cáncer ginecológico. Sin embargo, en mujeres maduras de 20 a 39 años, el cáncer de cuello de útero es la segunda causa principal de muerte por cáncer. Estudios moleculares y epidemiológicos han demostrado una fuerte relación entre el papilomavirus humano (PVH), la neoplasia intraepitelial de cuello de útero (NIC), y el carcinoma invasivo de cuello de útero. Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar nuevas entidades terapéuticas para el tratamiento de infección por papilomavirus humano, neoplasia intraepitelial de cuello de útero y carcinoma de cuello de útero. El documento WO 00/15264 describe inyecciones in situ de células presentadoras de antígenos con expresión de citocinas genéticamente potenciada. El documento WO 99/03982 describe la interleucina-20. El documento WO 99/27103 describe el polipéptido 10 de mamífero similar a citocina. La presente invención proporciona el uso de IL-20 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de cuello de útero como se define en las reivindicaciones. La presente invención también proporciona IL-20 para su uso en el tratamiento de cáncer de cuello de útero, como se define en las reivindicaciones. La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento in vitro para inhibir el crecimiento y/o la proliferación de células cancerosas de cuello de útero que comprende poner en contacto las células con IL-20, como se define en las reivindicaciones. La interleucina-20 (formalmente denominada Zcyto10) puede producirse de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO99/27103. El minipéptido IL-20 humano comprende una secuencia de 176 aminoácidos con la Met inicial como se muestra en la SEC ID Nº: 1 y en la SEC ID Nº: 2. Se cree que los restos amino 1-24 son una secuencia de señal y que el polipéptido IL-20 maduro está representado por la secuencia de aminoácidos que comprende el resto 25, una leucina, hasta el resto aminoacídico 176, un resto de ácido glutámico, definido también por la SEC ID Nº: 12. La solicitud describe las secuencias de la SEC ID Nº: 3 y de la SEC ID Nº: 4. El polipéptido de la SEC ID Nº: 4 comprende 151 restos aminoacídicos en el que los aminoácidos 1-24 comprenden una secuencia de señal y la secuencia madura comprende el resto aminoacídico 25, una leucina, hasta el aminoácido 151, un ácido glutámico, definido también por la SEC ID Nº: 13. Otra variante activa comprende el resto aminoacídico 33, una cisteína, hasta el resto aminoacídico 176 de la SEC ID Nº: 2. Esta variante también se define por la SEC ID Nº: 26. La IL-20 de ratón también es un polipéptido compuesto por 176 restos aminoacídicos como se define por las SEC ID Nos: 18 y 19. La IL-20 de ratón tiene una secuencia de señal que se extiende desde el resto aminoacídico 1, una metionina, que se extiende hasta e incluyendo el resto aminoacídico 24, una glicina de la SEC ID Nº: 19. Por tanto, la IL-20 madura de ratón se extiende desde el resto aminoacídico 25, una leucina, hasta e incluyendo el resto aminoacídico 176, una leucina de la SEC ID Nº: 19, definida también por la SEC ID Nº: 20. Se cree que otra variante activa se extiende desde el aminoácido 33, una cisteína, hasta el aminoácido 176, de la SEC ID Nº: 19. Esta variante también se define por la SEC ID Nº: 25. Una variante de la IL-20 de ratón se define por las SEC ID Nº: 33 y 34. Esta variante tiene una longitud de 154 restos aminoacídicos y tiene una secuencia de señal que se extiende desde el resto aminoacídico 1, una metionina, hasta e incluyendo el resto aminoacídico 24, una glicina, de la SEC ID Nº: 34. Por tanto, la secuencia madura se extiende desde el resto aminoacídico 25, una leucina, hasta e incluyendo, el resto aminoacídico 154, una leucina, de la SEC ID Nº: 34. La secuencia madura también se define por la SEC ID Nº: 35. Patología del cáncer de cuello de útero Las células displásicas del cuello del útero y las células neoplásicas intraepiteliales del cuello del útero (CIN) se convierten en cáncer de cuello de útero invasivo a lo largo de varios años. Los grados I y II y III de CIN corresponden a displasia leve, moderada y grave. CIN III, que incluye displasia grave y carcinoma in situ, es poco probable que remita de manera espontánea y, si no se trata, puede penetrar eventualmente en la membrana basal, convirtiéndose en carcinoma invasivo. El carcinoma de células escamosas representa del 80 al 85% de todos los cánceres de cuello de útero; los adenocarcinomas representan la mayor parte restante. El cáncer de cuello de útero invasivo normalmente se propaga por extensión directa hacia el interior de tejidos circundantes y en la vagina o mediante los ganglios linfáticos a los ganglios linfáticos pélvicos y para-aórticos drenados por el cuello uterino. La propagación hematológica es posible. 2 E02805181 18-10-2011   Síntomas, indicios y diagnóstico del cáncer de cuello de útero La CIN (neoplasia intraepitelial del cuello del útero) es normalmente asintomática y se descubre mediante citología vaginal anómala. Las pacientes con cáncer de cuello de útero en fase precoz normalmente presentan sangrado vaginal irregular, que a menudo es postcoital, pero también puede producirse sangrado intermenstrual o menometorragia. Las pacientes con cánceres de cuello de útero más grandes o enfermedad en fase avanzada pueden presentar secreción vaginal de olor desagradable, sangrado vaginal anómalo, o dolor pélvico. La uropatía obstructiva, dorsalgia e hinchazón de piernas son manifestaciones de la enfermedad en fase tardía. Generalmente, las lesiones sospechosas, detectadas primero por una citología vaginal se biopsian Si la enfermedad clínica es invasiva, la estadificación se realiza en base al examen físico, incluyendo el reconocimiento metastático cistoscopia, sigmoidoscopia, pielografía IV, radiografía de tórax y esqueleto. Tratamiento de cáncer de cuello de útero con IL-20 Como se define en las reivindicaciones, la IL-20 puede usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de cuello de útero en un mamífero hembra, particularmente una mujer, que padece la enfermedad. Para la enfermedad localizada, la IL-20 puede administrarse por vía intralesional o intramuscular. Para la enfermedad metastática, la IL-20 también puede administrarse por vía intraperitoneal que incluye administración intravenosa. La IL-20 puede administrase en solitario o junto con terapias convencionales tales como cirugía, radiación y otros agentes quimioterapéuticos tales como bleomicina, clorambucilo, epirrubicina, 5-fluorouracilo, ifosfamida, mitomicina, metotrexato, vincristina, cisplatino y vinblastina. Indicios de síntomas, y diagnóstico Las verrugas genitales normalmente aparecen como diminutos pólipos rosas o grises blandos, húmedos que aumentan, pueden tener aspecto pedunculado y normalmente se encuentran formando grupos. Las superficies se asemejan a la superficie de una coliflor. En el hombre se producen más habitualmente en superficies calientes, húmedas en el área subprepucial, en el surco coronal, en el interior del meato uretral y en el tallo del pene. En las mujeres, se encontrarían en la vulva, pared vaginal, cuello del útero y perineo. En hombres homosexuales son particularmente habituales en la región perianal y en el recto. Las tasas de crecimiento varían, pero el embarazo, la inmunosupresión o maceración de la piel pueden acelerar tanto el crecimiento de lesiones individuales como su propagación. Las verrugas genitales normalmente pueden identificarse por su aspecto pero deben diferenciarse del condiloma plano de la sífilis secundaria. Para excluir carcinoma puede ser necesario realizar biopsias de verrugas atípicas o persistentes. La IL-20 puede administrarse directamente en lesiones que contienen células infectadas por el PVH, en solitario o con terapias convencionales, tales como interferón alfa o interferón beta ambos disponibles en el mercado. El interferón alfa puede adquirirse en Schering Corporation of Kenilworth, Nueva Jersey con el nombre INTRON A®. El interferón beta lo produce Biogen de Cambridge, MA y se denomina AVONEX®. La IL-20 también puede administrarse con otras terapias convencionales para el tratamiento del PVH incluyendo antimitóticos tales como podafilotoxina, padofilina, o 5-fluorouracilo; productos cáusticos tales como ácido tricloroacético o inductores de interferón tales... [Seguir leyendo]

1. El uso de un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en: (a) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 33-176 de la SEC ID Nº: 2; (b) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 25-176 de la SEC ID Nº: 2; (c) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 1-176 de la SEC ID Nº: 2; (d) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 25-151 de la SEC ID Nº: 4; y (e) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 1-151 de la SEC ID Nº: 4; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de cuello de útero. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, para inhibir el crecimiento y/o la proliferación de células cancerosas en el cuello del útero. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el medicamento es para administración junto con el tratamiento de células con radiación. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el medicamento es para administración junto con el tratamiento de las células con uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en bleomicina, clorambucilo, epirrubicina, 5-fluorouracilo, ifosfamida, mitomicina, metotrexato, vincristina, cisplatino y vinblastina. 6. Un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en: (a) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 33-176 de la SEC ID Nº: 2; (b) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 25-176 de la SEC ID Nº: 2; (c) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 1-176 de la SEC ID Nº: 2; (d) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 25-151 de la SEC ID Nº: 4; y (e) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 1-151 de la SEC ID Nº: 4; para su uso en el tratamiento de cáncer de cuello de útero. 7. El polipéptido para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, para inhibir el crecimiento y/o la proliferación de células cancerosas en el cuello del útero. 8. El polipéptido para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, para administrar junto con el tratamiento de las células con radiación. 9. El polipéptido para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, para administrar junto con el tratamiento de las células con uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. 10. El polipéptido para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en bleomicina, clorambucilo, epirrubicina, 5-fluorouracilo, ifosfamida, mitomicina, metotrexato, vincristina, cisplatino y vinblastina. 11. Un procedimiento in vitro para inhibir el crecimiento y/o la proliferación de células cancerosas en el cuello del útero que comprende poner en contacto las células con un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en: (a) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 33-176 de la SEC ID Nº: 2; (b) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 25-176 de la SEC ID Nº: 2; (c) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 1-176 de la SEC ID Nº: 2; (d) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 25-151 de la SEC ID Nº: 4; y (e) un polipéptido que consiste en los restos aminoacídicos 1-151 de la SEC ID Nº: 4; 12. El procedimiento in vitro de acuerdo con la reivindicación 11, en el que las células cancerosas del cuello del útero se tratan con radiación junto con dicho polipéptido. 13. El procedimiento in vitro de acuerdo con la reivindicación 11, en el que las células cancerosas del cuello del útero se tratan con uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales junto con dicho polipéptido. 14. El procedimiento in vitro de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en bleomicina, clorambucilo, epirrubicina, 5-fluorouracilo, ifosfamida, mitomicina, metotrexato, vincristina, cisplatino y vinblastina. 19 E02805181 18-10-2011