La invención se refiere al uso de domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a dosis bajas para la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar una enfermedad asociada a una alteración de la respuesta inmunitaria tal como leishmaniosis

Domperidona a una dosis diaria baja para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada a una alteración de la respuesta inmunitaria.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La invención se refiere al uso de domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a dosis bajas para prevenir y/o tratar una enfermedad asociada a una alteración de la respuesta inmunitaria tal como leishmaniosis.

Descripción de la técnica relacionada

La leishmaniosis canina es una parasitosis que es endémica en los países de la cuenca mediterránea en los que la seroprevalencia puede alcanzar un valor del 48,4% (Alvar et al. 2004, Paradies et al 2006).

Los parásitos Leishmania, de manera similar a lo que se ha descrito para otros agentes patógenos intracelulares, pueden sobrevivir y reproducirse en el organismo de perros infectados gracias a su capacidad para desviar la respuesta inmunitaria de tipo celular (Th1) a la respuesta inmunitaria de tipo humoral (Th2) . En realidad, la evolución clínica de la enfermedad depende principalmente de la respuesta inmunitaria desarrollada por el animal una vez se ha infectado. Por tanto, un animal infectado resistirá la evolución de la enfermedad mientras consiga mantener un predominio de la respuesta inmunitaria celular (Th1), con una producción marcada de citocinas de tipo Th1, tales como interferón gamma o interleucina IL-2, que son responsables de la activación de los macrófagos y, a través de ello, de su potencial leishmanicida. Por el contrario, cuando la respuesta humoral (Th2) se vuelve predominante, lo que puede suceder inmediatamente tras la infección o tras un periodo de tiempo de resistencia a la evolución de la enfermedad más o menos prolongado, el animal sucumbe a la enfermedad y comienza a presentar signos clínicos que pueden incluso conducir a la muerte (Chamizo et al. 2005, Brachelente et al. 2005).

En los perros, la resistencia a la enfermedad parece estar asociada a un cierto equilibrio entre las respuestas Th1 y Th2 aunque la respuesta celular (Th1) parece predominar. En especies tales como el ratón, la evolución de la enfermedad o la resistencia del animal a la enfermedad depende de una completa polarización de la respuesta inmunitaria hacia la humoral (Th2) o la celular (Th1), respectivamente. (Chamizo et al. 2005, Brachelente et al. 2005).

Por tanto, la evolución de la enfermedad parece deberse a una alteración del equilibrio entre la respuesta inmunitaria de tipo celular (Th1) y la respuesta inmunitaria de tipo humoral (Th2).

El documento ES 2246142 describe el efecto de la domperidona en el tratamiento de leishmaniosis, administrada a una dosis de 2 mg/kg/día en perros infectados con L. Infantum, por medio del restablecimiento del equilibrio entre la respuesta inmunitaria de tipo celular (Th1) y la respuesta inmunitaria de tipo humoral (Th2) a través de un aumento de los niveles sanguíneos de prolactina. Muestra que, a esta dosis, la domperidona puede reducir los signos clínicos de la leishmaniosis y/o reducir el nivel de anticuerpos en los animales infectados.

Hasta lo que se sabe, no ha habido ningún intento en el estado de la técnica de tratar o prevenir la leishmaniosis en mamíferos sanos o infectados usando domperidona a un régimen de dosis inferior a 2 mg/kg/día. Tampoco se sabe de ningún método de prevención o tratamiento usando domperidona a un régimen de dosis inferior a 2 mg/kg/día durante la fase latente de la enfermedad o durante brotes o acontecimientos secundarios de la enfermedad.

En Merck 1997, se describe una dosis recomendada de domperidona de 1 mg/kg/día, sin embargo, este régimen de dosis está restringido a una indicación diferente, concretamente como agente antiemético en perros y no para el tratamiento de leishmaniosis.

El articulo de revisión sobre la Leishmaniosis canina y sus abordajes terapéuticos, recientemente publicado por un grupo de expertos en esta enfermedad a nivel mundial (Solano-Gallego et al. 2009. Vet Parasitol, 165:1-18) menciona, al referirse al empleo de la serología (titulación de anticuerpos frente a Leishmania) en la monitorización de los tratamientos convencionales (entre ellos con Alopurinol) de la enfermedad, que la disminución del titulo de anticuerpos no suele observarse hasta transcurridos 6 meses (180 días) del inicio del tratamiento.

"Estudios recientes han demostrado una disminución lenta y progresiva en los niveles de anti cuerpos IgG e IgA que está asociada con mejoría clínica. Por lo tanto, recomendamos repetir una prueba serológica cuantitativa en el mismo laboratorio 6 meses después del tratamiento inicial debido a la vida medía relativamente larga de la IgG" (página 12).

"Algunos perros presentarían una disminución significativa de los niveles de anti cuerpos asociados con mejoría clínica dentro de los 6 meses a 1 año de tratamiento, mientras que otros podrían no tener una disminución en los títulos de anticuerpos a pesar de la mejoría clínica" (página 12).

Seria de gran interés desarrollar un uso mejorado de la domperidona para el tratamiento de leishmaniosis o un método de tratamiento de leishmaniosis que permitiera disminuir la toxicidad innecesaria del principio activo, manteniendo la misma eficacia del medicamento observada a los regímenes de dosis más alta descritos en el estado de la técnica y/o que permitiera una disminución más rápida del titulo de anticuerpos en los mamíferos tratados.

Sumario de la invención

La presente invención se basa en el hallazgo de que la domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden usarse en un régimen de dosificación o régimen de dosis, que implica cantidades diarias totales bastante por debajo de las sugeridas hasta el momento en la técnica para prevenir y/o tratar una enfermedad asociada a una disminución de la respuesta inmunitaria. El uso de niveles de dosificación más bajos puede permitir la minimización de la aparición de efectos adversos.

Además, se ha encontrado también que, de modo sorprendente, los regímenes de dosificación según la presente invención permiten lograr una disminución más rápida de los títulos de anticuerpos en los sujetos tratados que la conseguida mediante los tratamientos descritos en el estado de la técnica.

Por tanto, la presente invención está dirigida a un método de tratamiento o prevención de leishmaniosis en mamíferos sanos o infectados usando domperidona con un régimen de dosificación de 0,2-1 mg/kg/día que tiene una eficacia igual o mayor que la conseguida con los regímenes de dosis conocidos en los métodos de tratamiento o prevención existentes del estado de la técnica.

La presente invención está dirigida también a preparar formulaciones de domperidona para el tratamiento o la prevención de leishmaniosis en mamíferos sanos o infectados adaptadas a un régimen de dosis de 0,2-1 mg/kg/día que proporciona una eficacia igual o mayor que la conseguida con los regímenes de dosis conocidos en los métodos de tratamiento o prevención existentes del estado de la técnica.

La presente invención se refiere también al uso de domperidona en combinación con otros fármacos que se sabe que son útiles para el tratamiento o la prevención de leishmaniosis en mamíferos sanos o infectados (tales como agentes leishmanicidas como antimoniato de N-metilglucamina o miltefosina, o tales como agentes leishmaniostáticos como alopurinol) en el que el nuevo régimen de dosificación de domperidona proporciona una misma eficacia igual o mayor que la conseguida con los regímenes de dosis de domperidona conocidos en los métodos de tratamiento o prevención existentes del estado de la técnica.

Descripción detallada de la invención

Un aspecto de la presente invención es el uso de domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención en un mamífero de una enfermedad asociada a una alteración de la respuesta inmunitaria, preparándose el medicamento para la administración de una dosis diaria de domperidona de desde 0,2 mg/kg/día hasta 1 mg/kg/día. Se prefiere además que el medicamento se prepare para la administración de una dosis diaria de domperidona de desde 0,3 mg/kg/día hasta 0,7 mg/kg/día, más preferiblemente desde 0,45 mg/kg/día hasta 0,55... [Seguir leyendo]

1. Uso de domperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención en un mamífero de una enfermedad asociada a una alteración de la respuesta inmunitaria, donde el medicamento se prepara para la administración de una dosis diaria de domperidona de desde 0,2 mg/kg/día hasta 1 mg/kg/día.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento se prepara para la administración de una dosis diaria de desde 0,3 mg/kg/día hasta 0,7 mg/kg/día.

3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el medicamento se prepara para la administración de una dosis diaria de desde 0,45 mg/kg/día hasta 0,55 mg/kg/día.

4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque el medicamento se prepara para la administración de una dosis diaria de 0,50 mg/kg/día.

5. Uso según cualquier reivindicación anterior, donde el medicamento se prepara como una forma de dosificación oral para su administración una vez al día.

6. Uso según cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque el mamífero es un perro.

7. Uso según cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque se usa domperidona en forma de la base libre.

8. Uso según cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la enfermedad se selecciona del grupo de enfermedades asociadas a una alteración en la inmunidad celular mediada por linfocitos CD4+Th1.

9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque la enfermedad es leishmaniosis.

10. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque la enfermedad se selecciona del grupo que comprende:

- parasitosis tales como: malaria, otras tripanosomiasis, ehrliquiosis, toxoplasmosis y coccidiosis,

- enfermedades inmunitarias que evolucionan con un aumento en linfocitos Th2 y una disminución de Th1, tales como asma, atopías, reacciones alérgicas de hipersensibilidad, y

- enfermedades virales que evolucionan con inmunosupresión, tales como SIDA, herpesvirosis, adenovirosis, citomegalovirosis.

11. Uso según cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque el medicamento se prepara para la administración a lo largo de un periodo de al menos 10 días.

12. Uso según la reivindicación 11, caracterizado porque el medicamento se prepara para la administración a lo largo de un periodo de al menos 15 días.

13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el medicamento se prepara para la administración a lo largo de un periodo de al menos 30 días.

14. Uso según cualquier reivindicación anterior, preparándose el medicamento para la administración combinada de domperidona y un agente leishmanicida tal como antimoniato de N-metilglucamina o miltefosina.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que el medicamento comprende tanto domperidona como un agente leishmanicida tal como antimoniato de N-metilglucamina o miltefosina o bien en una única forma de dosificación o bien en formas de dosificación separadas.

16. Uso según cualquier reivindicación anterior, preparándose el medicamento para la administración combinada de domperidona y un agente leishmaniostático tal como alopurinol.

17. Uso según la reivindicación 16, en el que el medicamento comprende tanto domperidona como un agente leishmaniostático tal como alopurinol o bien en una única forma de dosificación o bien en formas de dosificación separadas.