DISPOSITIVOS OFTALMOLÓGICOS PARA LA LIBERACIÓN SOSTENIDA DE COMPUESTOS ACTIVOS.

Producto oftálmico, que comprende: un paquete sellado que incluye una solución de envasado y una lente de contacto blanda de hidrogel,

en donde la lente de contacto de hidrogel comprende una matriz polimérica y una sustancia huésped que no 5 tiene enlace covalente a la matriz polimérica pero se distribuye en ella, en donde la lente de contacto de hidrogel tiene la capacidad de liberar gradualmente la sustancia huésped durante su utilización a lo largo de por lo menos aproximadamente 6 horas después del almacenamiento en una solución de envasado por al menos aproximadamente un mes, en donde la lente de contacto de hidrogel se produce mediante el moldeo por vaciado en un molde de una 10 composición fluida de prepolímero sin ser sometida a ningún proceso de extracción, en donde la composición prepolimérica comprende la sustancia huésped y un prepolímero actínicamente reticulable a partir del cual se forma la matriz polimérica mediante la polimerización, en donde la sustancia huésped comprende un lubricante o un fármaco o ambos, y en donde la sustancia huésped está libre de cualquier grupo capaz de ser térmica o actínicamente reticulado 15 con el prepolímero actínicamente reticulable y está presente en una cantidad suficiente para ser liberado de la lente de contacto a lo largo de un período de utilización al menos aproximadamente 6 horas, en donde el prepolímero actínicamente reticulable es un compuesto de polihidroxilo que tiene un peso molecular de por lo menos aproximadamente 2000 y que comprende entre 0,5 y 80%, en base al número de grupos hidroxilo en el poli(alcohol vinílico), de unidades de la fórmula I, I y II, I y III, o I y II y III **(Ver fórmula)**en el cual el peso molecular hace referencia a un peso molecular promedio en peso, Mw, determinado mediante cromatografía de permeación en gel,R es alquileno lineal o ramificado que tiene hasta 12 átomos de carbono, R1 es hidrógeno o alquilo inferior que tiene hasta siete, R2 es un radical reticulable, aceptor de electrones, etilénicamente insaturado, que tiene hasta 25 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo, R7 es un grupo amino primario, secundario, terciario, o un grupo amino cuaternario de la fórmula N+(R')3X-, en el cual cada R', independientemente de los otros, es hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 y X es un contraión, R8 es el radical de un ácido sulfónico o un ácido orgánico aromático o alifático, saturado o insaturado, monobásico, dibásico o tribásico

La presente invención hace referencia a dispositivos oftálmicos, en especial lentes de contactos, que son capaces de liberar gradualmente una o más sustancias huésped durante su utilización a lo largo de al menos, aproximadamente, 6 horas después del almacenamiento en una solución de envasado durante al menos, aproximadamente, un mes. La presente invención también proporciona métodos para la fabricación de los dispositivos oftálmicos de la invención y la liberación controlada de una o más sustancias huésped para el tratamiento de problemas oculares.

Antecedentes de la invención

Los sistemas de administración programada o controlada (o mejor dicho sostenida) de fármacos, se conocen bien en la industria farmacéutica. Sin embargo, no se conoce muy bien este tipo de tecnología en la industria de las lentes de contacto. Esto se debe en parte al hecho de que la mayoría de las lentes de contacto se fabrican a partir de la polimerización de monómeros (curado). Normalmente, la polimerización de monómeros no es muy eficiente; de modo que queda una fracción significativa de monómeros después de que se completa el “curado”. En la mayoría de los casos, estos monómeros podrían representar un grave problema de salud, por lo que se requiere la extracción de los monómeros no polimerizados (es decir, su eliminación) mediante un proceso de extracción de disolvente apropiado utilizando las lentes de contacto formadas.

La patente estadounidense US 2004/214914 A1 revela una lente de contacto de hidrogel fabricada mediante moldeo por vaciado en húmedo que comprende un material anfitrión polimérico hidrofílico y un componente huésped polímero hidrosoluble (WSPC, por sus siglas en inglés) en donde el cuerpo de las lentes de contacto se configura de modo que con el tiempo, por ejemplo a lo largo de un período de utilización de un día, el WSPC abandona la lente de contacto. El WSPC puede proporcionar una lubricación mejorada al ojo que lleva puesta la lente de contacto [0033]. La composición polimerizable comprende metacrilato de hidroxietilo hidrosoluble (HEMA, por sus siglas en inglés) y una sustancia huésped WSPC que no tiene enlace covalente a la matriz polimérica.

Un problema asociado con la extracción es que este proceso es no selectivo por naturaleza. Cualquier cosa que sea soluble en el disolvente empleado y que tenga capacidad de lixiviación a partir de una lente de contacto formada, puede extraerse (y usualmente será extraída). Si hay un compuesto o ingrediente activo deseado (por ejemplo, un lubricante, un fármaco, etc.), todos o la mayoría de los compuestos o ingredientes activos también serán eliminados en este proceso de extracción, dejando una lente de contacto que es incapaz o ineficiente en la administración del compuesto o ingrediente activo deseado. Además, en el proceso de extracción, se dilata la lente de modo que se pueda eliminar fácilmente cualquier fracción libre.

Las industrias han tratado de superar este problema mediante la “carga” del artículo polimerizado post facto. Esto se logra mediante el hinchamiento del artículo en un disolvente apropiado (bastante parecido a un paso de extracción) y la posterior solubilización del compuesto/ingrediente activo dentro de ese mismo disolvente. Después del equilibrio, se elimina el producto cargado del disolvente, se deja secar para eliminar el disolvente, o se somete a un intercambio de disolvente a un disolvente que no solvate el activo cargado ni expanda la matriz polimérica; lo que da como resultado un artículo cargado seco que es capaz de liberar el compuesto o ingrediente deseado. Sin embargo, existen diversas desventajas asociadas con este proceso de “carga”. Primero, requiere varios pasos adicionales, que pueden incrementar los costes de producción. Segundo, su eficiencia depende en gran medida de los parámetros de solubilización del compuesto o ingrediente. Tercero, el artículo debe secarse o ser sometido a un intercambio de disolvente. En cambio, las lentes de contacto de hidrogel se almacenan en una solución de envasado, en un estado hidratado. Cuarto, una vez que el artículo se hidrata, se activa el mecanismo de liberación. Dado que las lentes de contacto de hidrogel se almacenan en una solución de envasado, todo o la mayor parte (gran parte) del compuesto o ingrediente activo ya está liberado en la solución de envasado.

Por lo tanto, existe la necesidad de métodos para la fabricación de lentes de contacto blandas de hidrogel capaces de liberar un compuesto activo de una manera sostenible a lo largo de un período de tiempo extendido. Existe también la necesidad de un dispositivo oftálmico capaz de liberar un compuesto activo de una manera sostenible a lo largo de un período de tiempo extendido.

Resumen de la invención

La presente invención, en un aspecto, proporciona un producto oftálmico que comprende un paquete sellado que incluye una solución de envasado y una lente de contacto blanda de hidrogel, en donde la lente de contacto de hidrogel comprende una matriz polimérica y una sustancia huésped que no tiene enlace covalente a la matriz polimérica sino que está en ella, en donde la lente de contacto de hidrogel tiene la capacidad de liberar gradualmente la sustancia huésped durante su utilización a lo largo de por lo menos aproximadamente 6 horas después del almacenamiento en una solución de envasado durante al menos aproximadamente un mes, en donde la lente de contacto de hidrogel se produce mediante el moldeo por vaciado en un molde de una composición fluida de prepolímero sin ser sometida a ningún proceso de extracción, en donde la composición prepolimérica comprende la sustancia huésped y un prepolímero actínicamente reticulable a partir del cual se forma la matriz polimérica mediante polimerización, en donde la sustancia huésped está libre de cualquier grupo capaz de ser térmica o actínicamente reticulado con el prepolímero actínicamente reticulable y está presente en una cantidad suficiente para ser liberado de la lente de contacto a lo largo de un período de utilización de por lo menos aproximadamente 6 horas.

La presente invención, en otro aspecto, proporciona un proceso para la fabricación de una lente de contacto blanda capaz de administrar gradualmente una sustancia huésped a lo largo de un período extendido de utilización. El método de la invención comprende los pasos de: a) obtener una composición fluida de prepolímero que comprende un prepolímero actínicamente reticulable y una sustancia huésped, en donde el prepolímero actínicamente reticulable comprende grupos etilénicamente insaturados y que pueden polimerizarse térmica o actínicamente para formar la matriz polimérica de la lente de contacto blanda, en donde la sustancia huésped está libre de cualquier grupo capaz de ser térmica o actínicamente reticulado con el prepolímero actínicamente reticulable, en donde la sustancia huésped está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una funcionalidad deseada a la lente de contacto blanda; b) introducir una cantidad de composición fluida de prepolímero en un molde para la fabricación de una lente de contacto; c) polimerizar el prepolímero actínicamente reticulable en el molde para formar la lente de contacto blanda con la sustancia huésped no estando ésta en enlace covalente con la matriz polimérica sino distribuida en ella de una forma sustancialmente uniforme; d) envasar la lente de contacto blanda resultante en un envase que contiene una solución de envasado; y e) esterilizar la lente de contacto blanda en el paquete, en donde la lente de contacto blanda esterilizada es capaz de liberar gradualmente la sustancia huésped durante su utilización a lo largo de por lo menos aproximadamente 6 horas, siempre y cuando el método esté libre de cualquier paso de extracción.

La presente invención, en un aspecto adicional, proporciona un método para la administración controlada de un fármaco o un lubricante. El método de la invención comprende los pasos de: a) obtener un paquete sellado que incluye una solución de envasado y una lente de contacto de hidrogel blanda que se obtiene mediante el moldeo por vaciado de una composición polimerizable en un molde, en donde la composición fluida polimerizable comprende un fármaco o lubricante sin grupos etilénicamente insaturados y por lo menos un componente polimerizable a partir del grupo que consiste en un monómero vinílico, un macrómero con uno o más grupos etilénicamente insaturados, un prepolímero actínicamente reticulable con grupos etilénicamente insaturados, y sus combinaciones, en donde la matriz... [Seguir leyendo]

1. Producto oftálmico, que comprende:

un paquete sellado que incluye una solución de envasado y una lente de contacto blanda de hidrogel,

en donde la lente de contacto de hidrogel comprende una matriz polimérica y una sustancia huésped que no 5 tiene enlace covalente a la matriz polimérica pero se distribuye en ella,

en donde la lente de contacto de hidrogel tiene la capacidad de liberar gradualmente la sustancia huésped durante su utilización a lo largo de por lo menos aproximadamente 6 horas después del almacenamiento en una solución de envasado por al menos aproximadamente un mes,

en donde la lente de contacto de hidrogel se produce mediante el moldeo por vaciado en un molde de una 10 composición fluida de prepolímero sin ser sometida a ningún proceso de extracción,

en donde la composición prepolimérica comprende la sustancia huésped y un prepolímero actínicamente reticulable a partir del cual se forma la matriz polimérica mediante la polimerización,

en donde la sustancia huésped comprende un lubricante o un fármaco o ambos, y

en donde la sustancia huésped está libre de cualquier grupo capaz de ser térmica o actínicamente reticulado 15 con el prepolímero actínicamente reticulable y está presente en una cantidad suficiente para ser liberado de la lente de contacto a lo largo de un período de utilización al menos aproximadamente 6 horas,

en donde el prepolímero actínicamente reticulable es un compuesto de polihidroxilo que tiene un peso molecular de por lo menos aproximadamente 2000 y que comprende entre 0,5 y 80%, en base al número de grupos hidroxilo en el poli(alcohol vinílico), de unidades de la fórmula I, I y II, I y III, o I y II y III

**(Ver fórmula)**

en el cual el peso molecular hace referencia a un peso molecular promedio en peso, Mw, determinado mediante cromatografía de permeación en gel,

R es alquileno lineal o ramificado que tiene hasta 12 átomos de carbono,

R1 es hidrógeno o alquilo inferior que tiene hasta siete, R2 es un radical reticulable, aceptor de electrones, etilénicamente insaturado, que tiene hasta 25 átomos de carbono,

R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo,

R7 es un grupo amino primario, secundario, terciario, o un grupo amino cuaternario de la fórmula N+(R')3X-, en el cual cada R', independientemente de los otros, es hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 y X es un contraión, R8 es el radical de un ácido sulfónico o un ácido orgánico aromático o alifático, saturado o insaturado, monobásico, dibásico o tribásico.

2. Producto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el prepolímero actínicamente reticulable es un prepolímero de poliurea reticulable, hidrosoluble de la fórmula (1)

CP-(Q)q (1) en donde q es un número entero de ≥3, Q es un radical orgánico que comprende por lo menos un grupo etilénicamente insaturado, CP es un fragmento de copolímero ramificado multivalente que comprende segmentos A y U y opcionalmente segmentos B y T, en donde: A es un radical bivalente de la fórmula

- NRA- A1-NRA'-(2),

en donde A1 es el radical bivalente de -(R11-O)n-(R12-O)m-(R13-Q)p-, un radical bivalente alifático C2-C24 lineal o ramificado, un radical bivalente C5-C24 cicloalifático o alifático-cicloalifático, o un radical bivalente C6-C24 aromático o aralifático, R11, R12, R13, independientemente uno del otro, son cada uno un radical alquileno C2-C4 sustituido con hidróxido o C2-C4-alquileno lineal o ramificado, n, m y p, independientemente uno del otro, son cada uno un número entre 0 y 100, siempre y cuando la suma de (n+m+p) sea entre 5 y 1000, y

RA y RA' independientemente uno del otro es hidrógeno, un C1-C6alquilo no sustituido, un C1-C6alquilo sustituido, o 25 un enlace de formación de anillo directo;

T es un radical bivalente de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde RT es un radical bivalente alifático, cicloalifático, alifático-cicloalifático, aromático, aralifático o alifáticoheterocíclico; U es un radical trivalente de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde G es un radical trivalente alifático C3-C24 lineal o ramificado, un radical trivalente C5-C45 cicloalifático o alifático-cicloalifático, o un radical trivalente C3-C24 aromático o aralifático;

B es un radical de la fórmula -NRB- B1-NRB'-(5),

en donde RB y RB' independientemente uno del otro es hidrógeno, un C1-C6alquilo no sustituido, un C1-C6alquilo sustituido, o un enlace de formación de anillo directo, B1 es un radical de hidrocarburo bivalente alifático, cicloalifático, alifático-cicloalifático, aromático o aralifático que se interrumpe mediante por lo menos un grupo amino -NRm- en el cual Rm es hidrógeno, un radical Q mencionado con anterioridad o un radical de la fórmula

Q-CP'-(6),

en donde Q es como se definió con anterioridad, y CP' es un fragmento de copolímero bivalente que comprende por lo menos dos de los segmentos antes mencionados A, B, T y U; siempre y cuando en los fragmentos de copolímero CP y CP' un segmento A o B se siga mediante un segmento T o U en cada caso; siempre y cuando en los fragmentos de copolímero CP y CP' un segmento T o U se siga mediante un segmento A o B en cada caso; siempre y cuando el radical Q en la fórmulas (1) y (6) se enlace a un segmento A o B en cada caso; y siempre y cuando el átomo N de –NRm se enlace a un segmento T o U cuando Rm es un radical de la fórmula (6).

3. Producto oftálmico de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el prepolímero actínicamente reticulable es un prepolímero que contiene silicona.

4. Producto oftálmico de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sustancia huésped comprende un polímero hidrofílico, un material tipo mucina, un material oftálmicamente beneficioso, o una mezcla de los mismos, en donde el material tipo mucina es ácido poliglicólico, poliláctida, colágeno, gelatina, o una mezcla de los mismos, en donde el material oftálmicamente beneficioso es un ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico (PCA) o una sal del mismo, un aminoácido o sal del mismo, un ácido alfa hidroxilo o sal del mismo, un ácido linoleico o sal del mismo, un ácido linoleico gamma o sal del mismo, una vitamina, o una mezcla de los mismos.

5. Producto oftálmico de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el polímero hidrofílico es un polivinilalcohol, una poliamida, una poliimida, una polilactona, un homopolímero de una lactama vinílica, un copolímero de por lo menos una lactama vinílica en la presencia o en la ausencia de uno o más comonómeros vinílicos hidrofílicos, un homopolímero de acrilamida o metaacrilamida, un copolímero de acrilamida o metaacrilamida con uno o más monómeros vinílicos hidrofílicos, o una mezcla de los mismos.

6. Producto oftálmico de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el polímero hidrofílico es un polivinilalcohol, óxido de polietileno, poli-N-vinil pirrolidona, poli-N-vinil-2-piperidona, poli-N-vinil-2-caprolactama, poli-N-vinil-3-metil-2caprolactama, poli-N-vinil-3-metil-2-piperidona, poli-N-vinil-4-metil-2-piperidona, poli-N-vinil-4-metil-2-caprolactama, poli-N-vinil-3-etil-2-pirrolidona, y poli-N-vinil4,5-dimetil-2-pirrolidona, polivinilimidazol, poli-N-N-dimetilacrilamida, ácido poliacrílico, poli 2 etil oxazolina, polisacáridos de heparina, polisacáridos, un derivado de polioxietileno, o una mezcla de los mismos.

7. Producto oftálmico de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la sustancia huésped comprende una mezcla de polivinilalcohol y óxido de polietileno.

8. Producto oftálmico de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el peso molecular promedio numérico Mn del polímero hidrofílico es mayor por, al menos, 10000 que aquel del prepolímero actínicamente reticulable.

9. Producto oftálmico de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lente de contacto de hidrogel blanda tiene un recubrimiento asimétrico compuesto de una superficie de recubrimiento anterior y un recubrimiento posterior, en donde las superficies de recubrimiento anteriores y posteriores tienen diferente permeabilidad para una sustancia huésped.

10. Proceso para la realización de una lente de contacto blanda capaz de suministrar gradualmente una sustancia huésped a lo largo de un período extendido de utilización, que comprende los pasos de:

a) obtener una composición fluida de prepolímero que comprende un prepolímero actínicamente reticulable y una sustancia huésped, en donde el prepolímero actínicamente reticulable se define como en las reivindicaciones 1, 2 ó 3 más arriba y puede polimerizarse térmica o actínicamente para formar la matriz polimérica de la lente de contacto blanda, en donde la sustancia huésped está libre de cualquier grupo capaz de ser térmica o actínicamente reticulable con el prepolímero actínicamente reticulable, en donde la sustancia huésped está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una funcionalidad deseada a la lente de contacto blanda;

b) introducir una cantidad de la composición fluida de prepolímero en un molde para la realización de una lente de contacto;

c) polimerizar el prepolímero actínicamente reticulable en el molde para formar la lente de contacto blanda no teniendo la sustancia huésped enlace covalente a la matriz polimérica sino que está en ella de un modo sustancialmente uniforme;

d) envasar la lente de contacto blanda resultante en un envase que contiene una solución de envasado; y

e) esterilizar la lente de contacto blanda en el paquete, en donde la lente de contacto blanda esterilizada es capaz de liberar gradualmente la sustancia huésped durante su utilización a lo largo de por lo menos aproximadamente 6 horas, siempre y cuando el método esté libre de cualquier paso de extracción.