DIHIDROQUINOLINONAS COMO ECTOPARASITICIDAS.

Uso de un compuesto de formula I **Fórmula** en el que el compuesto esta en forma libre o forma de sal,

en la fabricacion de una composicion veterinaria para combatir garrapatas en animales no humanos.

La presente invención se basa en el descubrimiento de la actividad acaricida pronunciada de los derivados de dihidroquinolinona tal como se define a continuación en el presente documento en la fórmula I. La invención se refiere al uso de un derivado de dihidroquinolinona de fórmula I para combatir garrapatas en animales humanos. Se refiere además a composiciones garrapaticidas que contienen un derivado de dihidroquinolinona de este tipo, a un método para controlar garrapatas mediante el cual se administra una cantidad eficaz de al menos un derivado de dihidroquinolinona de fórmula I al hábitat del parásito, al uso del derivado de dihidroquinolinona de fórmula I para la preparación de una composición garrapaticida y a su uso para la preparación de una composición veterinaria para el tratamiento de dichos ectoparásitos en animales no humanos, y por último pero no menos importante al uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento veterinario para combatir dichos ectoparásitos.

Los derivados de dihidroquinolinona son compuestos naturales conocidos que se han publicado con diferentes nombres, tales como derivados de dihidroquinolinonas, quinolinonas, penigequinolonas, peniprequinolona, yaequinolonas, aspoquirsolonas o FKI-2140.

En lo siguiente se usará el nombre derivados de dihidroquinolinona. Pueden prepararse según los procedimientos de preparación descritos en la bibliografía. Se aislaron determinados derivados de dihidroquinolinona a partir del caldo de cultivo de Penicillium sp. FKI-2140 (Ryuji Uchida et al., 'Yaequinolones, New Insecticidal Antibiotics Produced by Penicillium sp. FKI-2140', J. Antibiot. 59(10): 646-658 (2006); y el documento WO2006/059400) o por el hongo Penicillium cf. simplicissimum (Miyako Kusano et al., 'Nematicidal Alkaloides and Related Compuestos Produced by the fungus Penicillium cf. simplicissimum. Biosci. Biotechnol. Biochem., 64 (12), 2559-2568 (2000)). Otros se produjeron mediante el hongo Aspergillus nidulans (documento DE102006006893).

Se notificó en varios artículos y en la bibliografía de patentes que éstos presentan una actividad biológica pronunciada frente a Artemia salina, que es el langostino de salmuera. Estas son especies de crustáceos acuáticos del género Artemia, el único género en la familia Artemiidae del orden Anostraca (camarón duende, no muy relacionado con el verdadero langostino). El langostino de salmuera ha existido desde el periodo triásico de la existencia de la tierra, y han evolucionado poco desde entonces. Éstos se encuentran en todo el mundo en agua salada, aunque no en océanos. Una actividad de anti proliferación/citotóxica se menciona, por ejemplo, en la patente alemana DE102006006893. Una actividad nematicida frente al nematodo Caenorhabditis elegans de vida independiente se ha notificado en el artículo anteriormente mencionado en Biosci. Biotechnol. Biochem. El género Artemia es un miembro de la familia Artemiidae que pertenece al orden Anostraca, que pertenece al enorme filum Arthropoda.

Los artrópodos se clasifican normalmente en cinco subfilos, de los que uno se ha extinguido:

1. Trilobites son un grupo de animales marinos anteriormente numerosos que murieron en la extinción masiva al final del acontecimiento de la extinción pérmico-triásica.

2. Queliceratos incluyen arañas, garrapatas, ácaros, escorpiones y organismos relacionados. Éstos se caracterizan por la presencia de quelíceros.

3. Miriápodos comprenden millipedes y centipedes y sus relativos y tienen muchos segmentos corporales, teniendo cada uno uno o dos pares de patas. Éstos, en ocasiones se agrupan con los hexápodos.

4. Hexápodos comprenden insectos y tres pequeños órdenes de animales de tipo insecto con seis patas torácicas. Éstos en ocasiones se agrupan con los miriápodos, en un grupo denominado Uniramia, aunque la evidencia genética tiende a soportar una estrecha relación entre hexápodos y crustáceos.

5. Crustáceos son principalmente acuáticos (una notable excepción que es oniscídeos) y se caracterizan por tener apéndices birrámeos. Éstos incluyen langostas, cangrejos, percebes, cangrejo de río, langostino y muchos otros.

Hasta la fecha no se ha verificado ninguna actividad distinta para los derivados de dihidroquinolinona que se producen de manera natural distinta de frente a langostinos y helmintos. Se desconocen derivados de dihidroquinolinona con un patrón de substitución similar a los productos naturales descritos en el presente documento.

La solicitud PCT WO200226713 describe sustancias que se producen mediante medios químicos y pertenecen a la clase química de 1 H-quinolin-2-onas. No se muestra a modo de ejemplo ninguna actividad biológica para dichas sustancias.

La presente invención por tanto en un aspecto se refiere al uso de un derivado de dihidroquinolinona de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en el que el compuesto está en forma libre o forma de sal, en la fabricación de composiciones veterinarias para combatir garrapatas en animales no humanos.

Las sales del compuesto de fórmula I pueden producirse de manera conocida. Las sales de adición de ácido, por ejemplo, pueden obtenerse a partir del compuesto I mediante tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado, y las sales con bases pueden obtenerse mediante tratamiento con una base adecuada

o un reactivo de intercambio iónico adecuado.

Las sales de los compuestos de fórmula pueden convertirse en el compuesto libre por los medios habituales, las sales de adición de ácido por ejemplo mediante tratamiento con una composición básica adecuada o con un reactivo de intercambio iónico adecuado, y las sales con bases por ejemplo mediante tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado.

Las sales del compuesto de fórmula I pueden convertirse en otras sales de un compuesto I de una manera conocida; las sales de adición de ácido pueden convertirse por ejemplo en otras sales de adición de ácido, por ejemplo tratando una sal de un ácido inorgánico, tal como un clorhidrato, con una sal metálica adecuada, tal como una sal de sodio, bario, o sal de plata, de un ácido, por ejemplo con acetato de plata, en un disolvente adecuado, en el que una sal inorgánica resultante, por ejemplo cloruro de plata, es insoluble y por tanto precipita en la mezcla de reacción.

Dependiendo del método y/o las condiciones de reacción, puede obtenerse el compuesto de fórmula I con características de formación de sal en forma libre o en forma de sales.

Los compuestos de fórmula I contienen varios átomos de carbono asimétricos o centros estéreogénicos. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden estar opcionalmente presentes como isómeros ópticos y/o geométricos o como una mezcla de los mismos. La invención se refiere tanto a los isómeros puros como a todos las posibles mezclas isoméricas, y se entiende anteriormente y a continuación en el presente documento como que lo hace, incluso si los detalles estereoquímicos no se mencionan específicamente.

Las mezclas diastereoisoméricas de los compuestos de fórmula I, que pueden obtenerse, pueden separarse de manera conocida, sobre la base de las diferencias fisicoquímicas en sus componentes, en los diastereoisómeros puros, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, destilación y/o cromatografía.

La separación de mezclas de enantiómeros, que pueden obtenerse por consiguiente en los isómeros puros, pueden lograrse mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante recristalización en un disolvente ópticamente activo, mediante cromatografía en adsorbentes quirales, por ejemplo cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) en acetilcelulosa, con la ayuda de microorganismos apropiados, mediante escisión con enzimas inmovilizadas específicas, a través de la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo usando éteres corona quirales, mediante los cuales sólo se compleja un enantiómero.

Según la invención, aparte de la preparación de correspondientes mezclas de isómeros, pueden aplicarse también métodos generalmente conocidos de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva para obtener enantiómeros o diastereoisómeros puros, por ejemplo llevando a cabo el método de la invención usando eductos con la estereoquímica adecuada de manera correspondiente.

Es ventajoso aislar o sintetizar el isómero biológicamente más activo, por ejemplo enantiómero, siempre que los componentes individuales tengan... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

5 en el que el compuesto está en forma libre o forma de sal, en la fabricación de una composición veterinaria para combatir garrapatas en animales no humanos.

2. Composición garrapaticida que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 junto con un vehículo o diluyente que es fisiológicamente aceptable para animales no humanos.

3. Composición garrapaticida según la reivindicación 2, caracterizada porque es una formulación para verter o 10 salpicar.

4. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de garrapatas en animales no humanos.