DIAGNÓSTICO Y ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO DE INFECCIONES Y ENFERMEDADES CRÓNICAS DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS Y LOS PULMONES POR MEDIO DE PROVASOPRESINA, EN PARTICULAR COPEPTINA O NEUROFISINA II.

Diagnóstico y estratificación del riesgo de infecciones y enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones por medio de provasopresina, en particular copeptina o neurofisina II. La presente invención se refiere a un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones, en particular, las infecciones de las vías respiratorias inferiores (IVRI) y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), en el que se realiza una determinación de la provasopresina (proAVP) o de fragmentos y péptidos parciales de la misma, en particular copeptina o neurofisina II. Además, la invención se refiere a combinaciones de biomarcadores adecuadas para este propósito para el diagnóstico in vitro. La aplicación de un tratamiento adecuado requiere un diagnóstico y una diferenciación precoces de las infecciones o las enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones ya en el servicio de urgencias, en relación con la necesidad de tomar decisiones clínicas. Debido a los síntomas inespecíficos (disnea), en las infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones es fundamental, tanto la diferenciación y distinción de otras enfermedades, como también la identificación de la infección o la enfermedad crónica concreta de las vías respiratorias y los pulmones. La copeptina (también denominada proAVP C-terminal) se describe en el documento WO 2006/018315 (BRAHMS AG) como biomarcador para el diagnóstico in vitro de enfermedades cardíacas y de las disfunciones pulmonares correspondientes (trastornos pulmonares). Un ensayo de copeptina para este propósito se da a conocer en Morgenthaler et al. (Nils G. Morgenthaler, Joachim Struck, Christine Alonso y Andreas Bergmann, Assay for the Measurement of Copeptin, a Stable Peptide Derived from the Precursor of Vasopressin, Clinical Chemistry 52: 112- 119, 2006). En el estado de la técnica, se describe la determinación de procalcitonina (PCT) con el fin de investigar la distinción de una septicemia bacteriana (valor umbral > 0,5 ng/ml) de otras causas de enfermedad (EP0656121). La PCT se describe también en la bibliografía en relación con las neumonías, en lo que a las investigaciones con respecto al diagnóstico se refiere sobre todo a la discriminación de los distintos tipos de gérmenes en una neumonía ya diagnosticada (Prat C, Domínguez J, Andreo F, Blanco S, Pallares A, Cuchillo F, Ramil C, Ruiz-Manzano J, Ausina V, Procalcitonin and neopterin correlation with aetiology and severity of pneumonia, J Infect 52(3) (2006): págs. 169- 177 y Masiá M, Gutiérrez F, Shum C, Padilla S, Navarro JC, Flores E, Hernández I, Chest 128(4) (2005): págs. 2223- 2239; Boussekey N, Leroy O, Georges H, Devos P, dEscrivan T, Guery B, Diagnostic and prognostic values of admission procalcitonin levels in community-adquired pneumonia in an intensive care unit, Infection 33(4) (2005): págs. 257-63). En un trabajo de Zhou et al. (Zhou CD et al. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, junio de 2006 18(6), 370-2), se presenta PCT como marcador de diagnóstico para el diagnóstico precoz de una neumonía asociada al respirador en una unidad de cuidados intensivos. La PCT se describe asimismo como marcador de pronóstico en neumonías (Prat et al. 2006 (cita anterior) y Masiá M et al. 2005 (cita anterior), Boussekey N et al. 2005 (cita anterior), Christ-Crain M, Morgenthaler NG, Stolz D, Müller C, Bingisser R, Harbarth S, Tamm M, Struck J, Bergmann A, Müller B, Pro-adrenomedullin to predict severity and outcome in community-adquired pneumonia, Crit Care 10(3) (2006): pág. R96). Además, existen investigaciones en las que se ha demostrado que, en pacientes en los que se sospechan que padecen infecciones de las vías respiratorias inferiores (incluidas neumonías), pueden detectarse infecciones de importancia clínica (entre ellas, asimismo neumonías bacterianas) que requieren tratamiento antibiótico con la ayuda de PCT, para una concentración umbral > 0,1 ng/ml o bien > 0,25 ng/ml (Christ- Crain M, Stolz D, Bingisser R, Müller C, Miedinger D, Huber PR, Zimmerli W, Harbarth S, Tamm M, Müller B, Procalcitonin Guidance of Antibiotic Therapy in Community-adquired Pneumonia: A Randomized Trial, Am J Respir Crit Care Med 174(1) (2006): págs. 84-93 y Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, Gencay MM, Huber PR, Tamm M, Müller B, Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial, Lancet 21; 363 (9409) (2004): págs. 600-607; Stolz D, Christ-Crain M, Gencay MM, Bingisser R, Huber Pr, Müller B, Tamm M, Diagnostic value of signs, symptoms and laboratory values in lower respiratory tract infection, Swiss Med Wkly 8: 136 (27-28) (2006): págs. 434-440). Sin embargo, no se ha descrito ninguna combinación de marcadores de copeptina y procalcitonina. Se conocen determinados estudios clínicos sobre la EPOC (Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Roman Sánchez P et al., Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60: 925-931; Antonelli Incalzi R, Fuso L, De Rosa M et al., Comorbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10: 2794-2800; Yohannes AM, Baldwin RC, Connolly MJ, Predictors o 1-year mortality in patients discharged from hospital following acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Age Ageing 2005; 34: 491-496; Almagro P, Barreiro B, Ochoa de Echaguen A et al., Risk factors for hospital readmission in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2006; 73: 311-317). Sin embargo, en los procedimientos de diagnóstico conocidos que utilizan los marcadores disponibles hasta el momento es desventajoso que no se logre una detección temprana y total de los pacientes de riesgo y, por lo tanto, 2 E07846321 18-10-2011   la estratificación del riesgo es insuficiente. Por consiguiente, un objetivo básico de la invención consiste en el desarrollo de un procedimiento de estratificación del riesgo para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones, que permita una mejor detección de los pacientes de riesgo. Además, es desventajoso que en el estado de la técnica la mayoría de las veces no se consiga una sensibilidad y/o una especificidad suficientes de los marcadores. Por lo tanto, otro objetivo consiste en proporcionar un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones, en el que al menos un marcador o una combinación de marcadores presente una sensibilidad y una especificidad suficientes. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones. El objetivo se alcanza mediante un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones, en el que se realiza una determinación de la provasopresina (proAVP) o de fragmentos y péptidos parciales de la misma, en particular la copeptina o la neurofisina II (a continuación, el procedimiento según la invención). De manera sorprendente, la provasopresina (proAVP) o los fragmentos y los péptidos parciales de la misma, preferentemente la copeptina o la neurofisina II, presentan una sensibilidad y una especificidad altas para el diagnóstico de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones. En el contexto de la presente invención, por infecciones de los pulmones y las vías respiratorias se entienden, en particular, las infecciones causadas por bacterias, virus, hongos o parásitos, por ejemplo, indicaciones tales como infecciones de las vías respiratorias inferiores (IVRI), bronquitis, neumonía, sarcoidosis, bronquiectasias y edema pulmonar no cardíaco. Además, según la invención se prefieren las infecciones de las vías respiratorias inferiores (IVRI), bronquitis, bronquitis pútrida y neumonía. Se prefieren muy especialmente la neumonía, en particular la neumonía comunitaria (NAC: neumonía adquirida en la comunidad) y las infecciones de las vías respiratorias inferiores (IVRI). En el contexto de la presente invención, por neumonía se entiende una enfermedad aguda o crónica del tejido pulmonar, cuya infección está causada por bacterias, virus u hongos, parásitos, raramente también tóxicamente por inhalación de sustancias venenosas o inmunológicas. Para el médico, la neumonía es un conjunto de distintos síntomas (fiebre... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento in vitro para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones seleccionadas de entre el grupo constituido por: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), exacerbaciones infecciosas de la EPOC, asma bronquial, exacerbaciones infecciosas del asma bronquial, bronquitis, bronquitis pútrida, bronquiectasias, realizándose una determinación de la provasopresina (proAVP) o de la copeptina o la neurofisina II en una muestra de fluido corporal. 2. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones según la reivindicación 1, para la identificación de pacientes con un riesgo elevado y/o un pronóstico desfavorable de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones. 3. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones según la reivindicación 1 ó 2, en el que el paciente es un paciente sintomático y/o asintomático, en particular un paciente de urgencias. 4. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la toma de decisiones clínicas, en particular el tratamiento y terapia posteriores por medio de medicamentos, en particular antibióticos, en particular en la medicina de cuidados intensivos o en la medicina de urgencias y para la hospitalización del paciente. 5. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se realiza una determinación del marcador provasopresina (proAVP) o de copeptina o neurofisina II, en combinación con procalcitonina y/o el grupo de la proteína C reactiva (CRP) o, respectivamente, una secuencia parcial de las mismas en un paciente sometido a examen. 6. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el diagnóstico tiene lugar para la profilaxis, para el pronóstico, para la detección precoz y la detección por diagnóstico diferencial, para la evaluación de la gravedad y para la evaluación de la evolución paralela al tratamiento. 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor umbral (cut-off) para el diagnóstico, de 6 a 20 pmol/l, en particular de 6 a 10 pmol/l, o el valor umbral (cut-off) para el pronóstico de 10 a 50 pmol/l, en particular de 10 a 40 pmol/l, del marcador provasopresina (proAVP) o copeptina o neurofisina II es significativo (específico). 8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se realiza asimismo una determinación de al menos otro marcador seleccionado de entre los marcadores de inflamación. 9. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador de inflamación se selecciona de entre al menos un marcador de las citocinas, como por ejemplo, TNF , las interleucinas, como por ejemplo, IL-6 y las moléculas de adhesión, tales como VCAM o ICAM. 10. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se realizan determinaciones paralelas o simultáneas de los marcadores. 11. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se realizan al menos en una muestra del paciente. 12. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se realizan en un sistema de análisis automático, en particular por medio de un sistema Kryptor. 13. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se realizan por medio de una prueba rápida, en particular con determinaciones de parámetros únicos o múltiples. 14. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la estratificación del riesgo tiene lugar para el pronóstico, para la detección precoz y la detección por diagnóstico diferencial, para la evaluación de la gravedad y para la evaluación de la evolución paralela al tratamiento del síndrome coronario agudo. 15. Utilización in vitro de provasopresina (proAVP) o de copeptina o neurofisina II y, dado el caso, de al menos otro marcador adicional para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones seleccionadas de entre el grupo constituido por: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), exacerbaciones infecciosas de la EPOC, asma bronquial, exacerbaciones infecciosas del asma bronquial, bronquitis, bronquitis pútrida, bronquiectasias. 9 E07846321 18-10-2011   16. Utilización de provasopresina (proAVP) o de copeptina o neurofisina II en combinación con procalcitonina (1-116, 3-116) y/o el grupo de la proteína C reactiva (CRP) y, dado el caso, otro marcador adicional para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo in vitro de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones seleccionadas de entre el grupo constituido por: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), exacerbaciones infecciosas de la EPOC, asma bronquial, exacerbaciones infecciosas del asma bronquial, bronquitis, bronquitis pútrida, bronquiectasias. 17. Utilización de un kit para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo in vitro de infecciones o enfermedades crónicas de las vías respiratorias y los pulmones seleccionadas de entre el grupo constituido por: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), exacerbaciones infecciosas de la EPOC, asma bronquial, exacerbaciones infecciosas del asma bronquial, bronquitis, bronquitis pútrida, bronquiectasias, conteniendo anticuerpos para determinar la provasopresina (proAVP) o la copeptina o la neurofisina II y, dado el caso, otros marcadores adicionales según una de las reivindicaciones 8 a 9 y adyuvantes. E07846321 18-10-2011   Figura 1/3 Secuencia de aminoácidos de preprovasopresina: 1-19 Secuencia señal 20-28 ARG-VASOPRESINA 32-124 NEUROFISINA II 126-164 COPEPTINA 11 E07846321 18-10-2011   12 E07846321 18-10-2011   13 E07846321 18-10-2011