Uso de un derivado de rapamicina que tiene la estructura química en la que X es (H,

H) u O; Y es (H, OH) u O; R 1 se selecciona de alquilo, tioalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, hidroxialquilarilalquilo, dihidroxialquilarilalquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, acilaminoalquilo, arilsulfonamidoalquilo, alilo, dihidroxialquilalilo, dioxolanilalilo, carbalcoxialquilo y (R 3 )3 Si; R 2 se selecciona de -H, alquilo, tioalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, hidroxialquilarilalquilo, dihidroxialquilarilalquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, acilaminoalquilo, arilsulfonamidoalquilo, alilo, dihidroxialquilalilo, dioxolanilalilo, carbalcoxialquilo y (R 3 )3 Si; cada R 3 se selecciona independientemente de -H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y fenilo; y bien R 4 es metilo o R 4 y R 1 juntos forman un resto alquileno C2-5 para la preparación de un medicamento para aliviar un trastorno linfoproliferativo en un paciente humano o para inhibir un trastorno linfoproliferativo en un paciente humano con riesgo de desarrollar tal trastorno, en el que dicho trastorno linfoproliferativo se selecciona de un trastorno caracterizado por proliferación de linfocitos que se han infectado con un virus de Epstein-Barr y un trastorno linfoproliferativo maligno seleccionado de un trastorno linfoproliferativo postrasplante, un linfoma de células B abiertamente maligno monoclonal, un linfoma de Hodgkin, un linfoma de Burkitt, un linfoma de células B de derrame peritoneal y un linfoma de células B VEB +

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (TLPT) que normalmente implican la expansión de linfocitos B infectados por el virus de Epstein-Barr (VEB), son un agravante letal de la terapia inmunosupresora, necesaria para inhibir el rechazo de injerto (Morrison y col.,1994, Am. J. Med. 97: 14-24; Warnke y col., 1995, AFIP Fascicle 14: 531-535). Los TLPT comprenden un completo espectro de trastornos linfoproliferativos que varía desde una hiperplasia linfoide atípica a un linfoma monoclonal de células B claramente maligno (Morrison y col., 1994, Am. J. Med. 97: 14-24; Warnke y col., 1995, AFIP Fascicle 14: 531-535; Curtis y col., 1999, Blood 94:2208-2216; Harris y col., 1997, Semen. Diagn. Path. 14: 8-14). Las formas menos avanzadas de los TLPT responden a un ciclo de terapia inmunosupresora menos agresivo (Morrison y col., 1994, Am. J. Med. 97: 14-24; Sigal y col., 1992, Ann. Rev. Immunol. 10:519-60). Sin embargo, disminuyendo la dosis de fármacos inmunosupresores convencionales, que anulan la capacidad del organismo para rechazar y destruir el tejido extraño, se puede comprometer la supervivencia de un injerto. Además, esta modificación en el tratamiento con agentes convencionales no es eficaz contra los tumores malignos, los TLPT de tipo linfoma que normalmente son fatales para el receptor del injerto.

El linfoma ocasiona morbilidad y mortalidad significativas, siendo responsable de más de 50.000 nuevos diagnósticos anualmente sólo en los Estados Unidos. Muchos linfomas son Hodgkin o no Hodgkin, que pueden derivar de linfomas B, T o NK maduros, periféricos. En base a su ciclo natural, los linfomas no Hodgkin se clasifican en grado bajo, intermedio y alto. Los linfomas de grado bajo normalmente progresan lentamente, pero son esencialmente incurables. La tasa actual de supervivencia posterapia, sin enfermedad de 5 años para los linfomas de grado intermedio y alto es aproximadamente del 60%. Estos tipos de linfomas agresivos conducen, a los pacientes que no responden a la terapia, a una muerte rápida. El pronóstico de linfomas que se producen en pacientes inmunocomprometidos, tales como pacientes con SIDA y postrasplantados, es particularmente malo. Por lo tanto, son necesarias nuevas modalidades de tratamiento para mejorar la tasa de curación del linfoma.

El SZ RAD (40-O-{2-hidroxietil}-rapamicina) pertenece a una clase de derivados de la rapamicina con actividad inmunosupresora (solicitud PCT WO 94/09010; Schuurman y col., 1997, transplantation 64: 32-5; Schuler y col., 1997, Transplantation 64: 36-42; Sedrani, y col., 1998, Transplant. Proc. 30:2192-2194; Schuurman y col., 1998, Transplant. Proc 30: 21982199; Hausen y col., 1999, J. Heart Lung Transplant 18: 150-159). Los compuestos de esta clase, incluyendo la rapamicina, tienen varios puntos de acción en linfocitos T normales. Principalmente inhiben sucesos de señalización corriente abajo mediados por el receptor de IL2 (Shegal, 1998, Clin. Biochem, 31:335-340) y otros receptores de citocinas (Sakata y col., 1999, immunology Letters 68:301-309), aunque también influyen en la progresión del ciclo celular en la fase G temprana (Terada y col.,1993, J. Cell Physiol. 154: 7-15; Flanagan y col., 1993, Ann. N. Y. Acad. Sci. 696:31-37). La actividad multifacética inmunosupresora mostrada por el SDZ RAD y otros compuestos derivados O-alquilados de la rapamicina hace a estos compuestos agentes inmunosupresores versátiles.

El documento WO 94/09010 desvela derivados de rapamicina, su síntesis y su uso en la terapia de rechazo de aloinjerto, en la enfermedad de injerto contra hospedador, en trastornos tumorales o hiperproliferativos.

Boehler, T. y col., (Transplantation Proceedings 30; (1998), págs. 2195-2197) desvelan el efecto in vivo del SDZ RAD, derivado de la rapamicina, sobre la proliferación de linfocitos T en seres humanos, así como la medicación conjunta con ciclosporina (CyA) o tracolimus (FK 506) y metilprednisolona.

Schuler, W. y col., (Transplantation 64; (1997), págs. 36-42) desvelan el SDZ RAD, derivado de la rapamicina, y sus efectos inhibidores sobre el factor de crecimiento que conduce a la proliferación celular y la inhibición de las reacciones del rechazo de aloinjerto en ratas.

Sedrani, R. y col., (Transplantation Proceedings 30; (1998), págs. 2192-2194) desvelan el efecto inmunosupresor de derivados de rapamicina adicionales incluyendo el SDZ RAD en un ensayo de reacción de linfocitos mezclados in vitro.

El documento US 5.525.610 desvela la síntesis de 42-epi-rapamicina y sus usos terapéuticos en el tratamiento de rechazo de trasplante, rechazos de injerto contra hospedador, tumores sólidos, leucemia/linfoma de linfocitos T adultos y trastornos vasculares hiperproliferativos así como para inducir la inmunosupresión.

Existe una necesidad significativa para conseguir nuevos procedimientos terapéuticos y profilácticos más eficaces para limitar la gravedad y frecuencia de los trastornos linfoproliferativos tales como linfomas y TLPT-La presente invención satisface esta necesidad. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención incluye un procedimiento para aliviar un trastorno linfoproliferativo en un paciente humano. El procedimiento consiste en administrar al paciente, en una cantidad suficiente para aliviar el trastorno, un derivado de rapamicina que tiene la estructura química mostrada en la Figura 8, Fórmula I. En una realización preferida, el derivado de rapamicina es 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. En esta divulgación se describen diversos derivados útiles de rapamicina (incluyendo la propia rapamicina). Los trastornos linfoproliferativos que pueden aliviarse usando este procedimiento incluyen, por ejemplo, TLPT y cánceres linfáticos tales como linfomas. El procedimiento también puede usarse para aliviar trastornos linfoproliferativos ocasionados o asociados al tratamiento del paciente mediante terapia inmunosupresora (por ejemplo, terapia inmunosupresora asociada al trasplante de tejidos).

En otro procedimiento incluido en la presente invención, se inhibe o se previene un trastorno linfoproliferativo en un paciente con riesgo de desarrollar un trastorno (por ejemplo, un paciente inmunocomprometido o un paciente sometido a terapia inmunosupresora).

En estos procedimientos, el derivado de rapamicina puede administrase conjuntamente (en una sola composición o en composiciones administradas individualmente) con un segundo agente farmacológicamente activo, tal como un agente inmunosupresor. Se conocen agentes inmunosupresores para su uso en procedimientos de inhibición de rechazo de injerto y los procedimientos conocidos pueden mejorarse administrando a un paciente, que ha recibido un injerto, el agente inmunosupresor y un derivado de rapamicina desvelado en el presente documento.

La presente invención también incluye un procedimiento para inhibir la metástasis de un tumor linfático en un paciente humano que padece un cáncer linfático. Este procedimiento comprende administrar al paciente, en una cantidad suficiente para inhibir la proliferación linfocítica, un derivado de rapamicina que tiene la estructura química mostrada en la Fórmula I.

En otro aspecto, la presente divulgación incluye un procedimiento para valorar si un agente es útil para aliviar o inhibir un trastorno linfoproliferativo en un paciente humano. Este procedimiento comprende transformar un linfocito B con un virus de Epstein-Barr, inyectar el linfocito a un ratón con inmunodeficiencia grave combinada, administrar el agente al ratón y controlar el crecimiento tumoral en el ratón durante al menos 21 días. Si en el ratón se observa uno o más de regresión del tumor, erradicación del tumor y ausencia de un segundo tumor, entonces es un indicio de que el agente es útil para aliviar o inhibir un trastorno linfoproliferativo postrasplante en un mamífero. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 es un gráfico que ilustra la inhibición, mediada por SDZ RAD, de la

proliferación in vitro de células B VEB + de tipo TLPT. La BC-1 es una línea de células B

VEB+/HSV8+ derivada de linfoma de derrame primario (PEL). Las otras líneas celulares

son líneas de células B transformadas con VEB in vitro derivadas de un paciente con

linfoma de células B de grado bajo (15A o 20A), de un paciente con linfoma de linfocitos T

(LCL) o de un individuo sano (A1 o A2D6). Como líneas celulares de control, se incluyeron

las líneas de linfocitos T malignos VLTH-i+, HUT-102,...

1. Uso de un derivado de rapamicina que tiene la estructura química

**(Ver fórmula)**

5 en la que X es (H, H) u O; Y es (H, OH) u O;

R1

se selecciona de alquilo, tioalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, hidroxialquilarilalquilo, dihidroxialquilarilalquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, aminoalquilo, 10 alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, acilaminoalquilo, arilsulfonamidoalquilo, alilo,

dihidroxialquilalilo, dioxolanilalilo, carbalcoxialquilo y (R3)3 Si; R2

se selecciona de -H, alquilo, tioalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, hidroxialquilarilalquilo, dihidroxialquilarilalquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, acilaminoalquilo, arilsulfonamidoalquilo, alilo, dihidroxialquilalilo, dioxolanilalilo, carbalcoxialquilo y (R3)3 Si; cada R3 se selecciona independientemente de -H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y fenilo; y bien R4 es metilo o R4 y R1 juntos forman un resto alquileno C2-5 para la preparación de un medicamento para aliviar un trastorno linfoproliferativo en un paciente humano o para inhibir un trastorno linfoproliferativo en un paciente humano con riesgo de desarrollar tal trastorno, en el que dicho trastorno linfoproliferativo se selecciona de un trastorno caracterizado por proliferación de linfocitos que se han infectado con un virus de Epstein-Barr y un trastorno linfoproliferativo maligno seleccionado de un trastorno linfoproliferativo postrasplante, un linfoma de células B abiertamente maligno monoclonal, un linfoma de Hodgkin, un linfoma de Burkitt, un linfoma de células B de derrame peritoneal y un linfoma de células B VEB+.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el derivado de rapamicina se selecciona de 40-O-bencil-rapamicina, 40-O-(4'-hidroximetil)bencil-rapamicina, 40-O-[4'-(1,2 dihidroxietil)]bencil-rapamicina, 40-O-alil-rapamicina, 40-O-[3'-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4(S)-il)-prop-2'-en-1'-il]-rapamicina, (2'E, 4'S)-40-O-(4',5'-dihidroxipent-2'-en-1'-il)-rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etoxicarbonilmetil-rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-(6-hidroxi)hexil-rapamicina, 40-O-[2-(2hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, 40-O-[(3S)-2,2-dimetildioxolan-3-il]metil-rapamicina, 40-O-[(2S)-2,3-dihidroxiprop-1-il]-rapamicina, 40-O-(2-acetoxi)etil-rapamicina, 40-O-(2-nicotinoiloxi)etil-rapamicina, 40-O-[2-(N-morfolino)acetoxi]etil-rapamicina, 40-O-(2-N-imidazolilacetoxi)etil-rapamicina, 40-O-[2-(N-metil-N'-piperazinil)acetoxi]etil-rapamicina, 39-O-desmetil-39,40-O,O-etileno-rapamicina, (26R)-26-dihidro-40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 28-O-metil-rapamicina, 40-O-(2-aminoetil)-rapamicina, 40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina, 40-O-(2-nicotinamidoetil)-rapamicina, 40-O-(2-(N-metil-imidazo-2'-ilcarbetoxamido)etil)-rapamicina, 40-O-(2-etoxicarbonilaminoetil)-rapamicina, 40-O-(2-tolilsulfonamidoetil)-rapamicina y 40-O-[2-(4'5'-dicarboetoxi-1',2',3'-triazol-1'-il)-etil]-rapamicina.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el derivado de rapamicina se selecciona de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,

40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que el derivado de rapamicina es 40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que el derivado de rapamicina se co-administra con un segundo agente farmacológicamente activo.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que el segundo agente es un agente inmunosupresor.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que el segundo agente se selecciona de azatioprina, un ácido micofenólico, inmunoglobulina Rho (D), ciclosporina, tacrolimus, cisplatino, una ciclofosfamida y leflunomida.

8. El uso de la reivindicación 5, en el que el derivado de rapamicina y el segundo agente se tienen que administrar al paciente en una composición que comprende tanto el derivado de rapamicina como el segundo agente.

9. El uso de la reivindicación 5, en el que el derivado de rapamicina se tiene que administrar al paciente al menos una hora antes de que se tenga que administrar el segundo agente al paciente.

10. El uso de la reivindicación 5, en el que el derivado de rapamicina se tiene que administrar al paciente al menos una hora después de que se tenga que administrar el segundo agente al paciente.

11. El uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno linfoproliferativo maligno es un trastorno linfoproliferativo postrasplante.

12. El uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno linfoproliferativo maligno se selecciona de un linfoma de Hodgkin, un linfoma de Burkitt, un linfoma de células B abiertamente maligno monoclonal, un linfoma de células B de derrame peritoneal y un linfoma

de células B VEB+.

13. El uso de la reivindicación 1, en el que el paciente se está sometiendo a terapia inmunosupresora y el trastorno linfoproliferativo es un linfoma.

14. El uso de la reivindicación 11, en el que el trastorno linfoproliferativo postrasplante es hiperplasia linfoide atípica policlonal.

15. El uso de la reivindicación 1, en el que la cantidad a administrar es de 10 microgramos 10 por kilogramo de peso corporal a 5 miligramos por kilogramo de peso corporal.

16. El uso de la reivindicación 1, en el que el derivado de rapamicina se tiene que administrar por vía parenteral al paciente.

15 17. Un derivado de rapamicina que tiene la estructura química

**(Ver fórmula)**

alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, acilaminoalquilo, arilsulfonamidoalquilo, alilo, dihidroxialquilalilo, dioxolanilalilo, carbalcoxialquilo y (R3)3 Si; R2

se selecciona de -H, alquilo, tioalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, hidroxialquilarilalquilo, dihidroxialquilarilalquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, acilaminoalquilo, arilsulfonamidoalquilo, alilo, dihidroxialquilalilo, dioxolanilalilo, carbalcoxialquilo y (R3)3 Si; cada R3 se selecciona independientemente de -H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y fenilo; y cada R4 es metilo o R4 y R1 juntos forman un resto alquileno C2-5 para su uso en el alivio de un trastorno linfoproliferativo en un paciente humano o para inhibir un trastorno linfoproliferativo en un paciente humano con riesgo de desarrollar tal trastorno, en el que dicho trastorno linfoproliferativo se selecciona de un trastorno caracterizado por proliferación de linfocitos que se han infectado con un virus de Epstein-Barr y un trastorno linfoproliferativo maligno seleccionado del grupo que consiste en un trastorno linfoproliferativo postrasplante, un linfoma de células B abiertamente maligno monoclonal, un linfoma de Hodgkin, un linfoma de Burkitt, un linfoma de células B de derrame peritoneal y un linfoma de células B VEB+.

18. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el

derivado de rapamicina se selecciona de 40-O-bencil-rapamicina, 40-O-(4'-hidroximetil)bencil-rapamicina, 40-O-[4'-(1,2 dihidroxietil)]bencil-rapamicina, 40-O-alil-rapamicina, 40-O-[3'-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4(S)-il)-prop-2'-en-1'-il]-rapamicina, (2'E, 4'S)-40-O-(4',5'-dihidroxipent-2'-en-1'-il)-rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etoxicarbonilmetil-rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-(6-hidroxi)hexil-rapamicina, 40-O-[2-(2hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, 40-O-[(3S)-2,2-dimetildioxolan-3-il]metil-rapamicina, 40-O-[(2S)-2,3-dihidroxiprop-1-il]-rapamicina, 40-O-(2-acetoxi)etil-rapamicina, 40-O-(2-nicotinoiloxi)etil-rapamicina, 40-O-[2-(N-morfolino)acetoxi]etil-rapamicina,

40-O-(2-N-imidazolilacetoxi)etil-rapamicina, 40-O-[2-(N-metil-N'-piperazinil)acetoxi]etil-rapamicina, 39-O-desmetil-39,40-O,O-etileno-rapamicina, (26R)-26-dihidro-40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 28-O-metil-rapamicina, 40-O-(2-aminoetil)-rapamicina, 40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina, 40-O-(2-nicotinamidoetil)-rapamicina, 40-O-(2-(N-metil-imidazo-2'-ilcarbetoxamido)etil)-rapamicina, 40-O-(2-etoxicarbonilaminoetil)-rapamicina, 40-O-(2-tolilsulfonamidoetil)-rapamicina y 40-O-[2-(4'5'-dicarboetoxi-1',2',3'-triazol-1'-il)-etil]-rapamicina,

preferentemente, el derivado de rapamicina se selecciona del grupo que consiste en 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y

40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina, más preferentemente, el derivado de rapamicina es 40-O

(2-hidroxi)etil-rapamicina.

19. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el derivado de rapamicina es para la co-administración con un segundo agente farmacológicamente activo.

20. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el segundo agente es un agente inmunosupresor.

21. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el segundo agente se selecciona de azatioprina, un ácido micofenólico, inmunoglobulina Rh0 (D), ciclosporina, tacrolimus, cisplatino, una ciclofosfamida y leflunomida.

22. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el derivado de rapamicina y el segundo agente son para la administración al paciente en una composición que comprende tanto el derivado de rapamicina como el segundo agente.

23. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el

derivado de rapamicina se tiene que administrar al paciente al menos una hora antes de que se tenga que administrar el segundo agente al paciente o al menos una hora después de que se tenga que administrar el segundo agente al paciente.

24. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el trastorno linfoproliferativo maligno es un trastorno linfoproliferativo postrasplante.

25. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el trastorno linfoproliferativo maligno se selecciona de un linfoma de Hodgkin, un linfoma de Burkitt, un linfoma de células B abiertamente maligno monoclonal, un linfoma de células B de derrame peritoneal y un linfoma de células B VEB+.

26. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el

paciente se está sometiendo a terapia inmunosupresora y el trastorno linfoproliferativo es un 15 linfoma.

27. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el trastorno linfoproliferativo postrasplante es una hiperplasia linfoide atípica policlonal.

28. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el derivado de rapamicina se tiene que administrar de 10 microgramos por kilogramo de peso corporal a 5 miligramos por kilogramo de peso corporal.

29. El derivado de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el 25 derivado de rapamicina es para administración parenteral al paciente.