Compuesto que tiene la fórmula **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: A es fenilo o un heteroarilo de seis miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, estando sustituidos el fenilo y heteroarilo con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; B es fenilo o un heteroarilo de seis miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, estando sustituidos el fenilo y heteroarilo con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; L es -C≡C-, -CH2CH2- o -N(Ra)C(=O)-; Ra es, independientemente en cada caso; H o alquilo C1-6; R1 se selecciona de alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, N(Ra)alquilo C1-5, N(alquilo C1-5)alquilo C1-5, arilo o heteroarilo. X se selecciona de WC(=O)OR6a, WP(=O)R6bR6c, WS(=O)2OH, WCONHSO3H o 1H-tetrazol-5-ilo; en el que W es un enlace directo, oxígeno o alquilo C1-4 que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, ciano, NRaRa, arilamino, heteroarilamino, O-alquilo C1-4 y CO2H; R6a es hidrógeno o alquilo C1-4; y R6b y R6c son independientemente hidrógeno, OH, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; Y es el residuo de fórmula (a) en la que los asteriscos izquierdo y derecho indican el punto de unión **Fórmula** en la que Q se selecciona de un enlace directo, C=O, C=S, SO2, C=ONRa o (CR10R11)m; y m es 0, 1, 2 ó 3; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-5, OH, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6(OH), S-alquilo C1-5, O-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 y O-alquilo C1-5; o R7 y R8 pueden unirse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y R9 se selecciona de hidrógeno, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-6, S-alquilo C1-5, O-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 u Ohaloalquilo C1-5; R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, S-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 u O-haloalquilo C1-5 y Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de O, NR3, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)2NR3, (CR4R5)n, C=O, C=S, C=N-R3, o un enlace directo, en el que n es 0, 1, 2 ó 3; R3 se selecciona de hidrógeno, OH, SO2, C=O, C=S, C=NH, alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, S-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 y O-haloalquilo C1-5, arilo o heteroarilo; o cuando Z2 es un enlace directo, R3 es un anillo C3-C6 que contiene opcionalmente un heteroátomo; y R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, S-alquilo C15, haloalquilo C1-6 y O-haloalquilo C1-5, arilo y heteroarilo o juntos forman C=O

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CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad como agentes que modulan el receptor de S1P y al uso de tales compuestos para tratar enfermedades asociadas con la actividad inapropiada del receptor de S1P.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se ha demostrado que la esfingosina-1-fosfato (S1P) induce muchos efectos celulares, incluyendo aquellos que dan como resultado la agregación plaquetaria, proliferación celular, morfología celular, invasión de células tumorales, quimiotaxis de células endoteliales y angiogénesis in vitro de células endoteliales. Por tanto, los receptores de S1P son buenas dianas para aplicaciones terapéuticas tales como cicatrización de heridas e inhibición del crecimiento tumoral. S1P produce señalización en células en parte mediante un conjunto de receptores acoplados a proteínas G denominados S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5 (denominados anteriormente EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG6 y EDG-8, respectivamente). Estos receptores comparten el 50-55% de los aminoácidos y la identidad de agrupación con otros tres receptores (LPA1, LPA2, y LPA3 (anteriormente EDG-2, EDG-4 y EDG-7) para el ácido lisofosfatídico (LPA) estructuralmente relacionado.

Se induce un cambio conformacional en el receptor acoplado a proteína G (GPCR) cuando el ligando se une a ese receptor, lo que provoca que se sustituya GDP por GTP en la subunidad  de las proteínas G asociadas y la posterior liberación de las proteínas G en el citoplasma. Entonces, la subunidad  se disocia de la subunidad γ, y entonces cada subunidad puede asociarse con proteínas efectoras, que activan segundos mensajeros que conducen a una respuesta celular. Finalmente, se hidroliza el GTP en las proteínas G para dar GDP, y las subunidades de las proteínas G vuelven a asociarse entre sí y luego con el receptor. La amplificación desempeña un papel principal en la ruta general de GPCR. La unión de un ligando a un receptor conduce a la activación de muchas proteínas G, pudiendo asociarse cada una con muchas proteínas efectoras, lo que conduce a una respuesta celular amplificada.

Los receptores de S1P constituyen buenas dianas farmacológicas, porque los receptores individuales son específicos tanto de tejido como de respuesta. La especificidad tisular de los receptores de S1P es importante, porque el desarrollo de un agonista o antagonista selectivo para un receptor localiza la respuesta celular en los tejidos que contienen ese receptor, lo que limita efectos secundarios no deseados. La especificidad de la respuesta de los receptores de S1P también es importante porque permite el desarrollo de agonistas o antagonistas que inician o suprimen determinadas respuestas celulares sin afectar a otras cosas. Por ejemplo, la especificidad de la respuesta de los receptores de S1P puede permitir que un mimético de S1P inicie la agregación plaquetaria sin afectar a la morfología celular.

S1P se forma como un metabolito de la esfingosina en su reacción con esfingosina quinasa, y se almacena abundantemente en los agregados plaquetarios en los que existen altos niveles de esfingosina quinasa y falta esfingosina liasa. S1P se libera durante la agregación plaquetaria, se acumula en el suero y también se encuentra en ascitis maligna. La biodegradación de S1P se realiza lo más probablemente mediante hidrólisis por ectofosfohidrolasas, específicamente las esfingosina 1-fosfato fosfohidrolasas.

El documento WO 2007/061458 da a conocer moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato para el tratamiento del rechazo de trasplantes.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de nuevas composiciones que incluyen moduladores de S1P, por ejemplo, agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos y antagonistas, y a su uso en el tratamiento, la prevención o la curación de diversos estados relacionados con el receptor de S1P. La invención muestra compuestos que son moduladores del receptor de S1P; en una realización, tales compuestos incluyen aquellos que tienen la fórmula

**(Ver fórmula)**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, Z2, L, B, A, Z1, Z2 , Y y X se definen en el presente documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

A es fenilo o un heteroarilo de seis miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, estando sustituidos el fenilo y heteroarilo con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; B es fenilo o un heteroarilo de seis miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, estando sustituidos el fenilo y

heteroarilo con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; L es -C≡C-, -CH2CH2- o -N(Ra)C(=O)-; n es 0, 1, 2 ó 3; Ra es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-6; R1 se selecciona de alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, N(Ra)alquilo C1-5, N(alquilo C1-5)alquilo C1-5, arilo o heteroarilo.

X se selecciona de WC(=O)OR6a, WP(=O)R6bR6c, WS(=O)2OH, WCONHSO3H o 1H-tetrazol-5-ilo; en el que W es un enlace directo, oxígeno o alquilo C1-4 que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, ciano, NRaRa, arilamino, heteroarilamino, O-alquilo C1-4 y CO2H; R6a es hidrógeno o alquilo C1-4; y R6b y R6c son independientemente hidrógeno, OH, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;

Y es un residuo de fórmula (a) en la que los asteriscos izquierdo y derecho indican el punto de unión

**(Ver fórmula)**

en la que

Q se selecciona de un enlace directo, C=O, C=S, SO2, C=ONRa o (CR10R11)m; y m es 0, 1, 2 ó 3;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-5, OH, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6(OH), S-alquilo C1-5, O-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 y O-alquilo C1-5; o R7 y R8 pueden unirse juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y

R9 se selecciona de hidrógeno, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-6, S-alquilo C1-5, O-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 u O-haloalquilo C1-5;

R10

y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, S-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 u O-haloalquilo C1-5 y

Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de O, NR3, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)2NR3, (CR4R5)n, C=O, C=S, C=N-R3, o un enlace directo, en el que

R3 se selecciona de hidrógeno, OH, SO2, C=O, C=S, C=NH, alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, S-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 y O-haloalquilo C1-5, arilo o heteroarilo; o cuando Z2 es un enlace directo, R3 es un anillo C3-C6 que contiene opcionalmente un heteroátomo; y

R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, S-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 y O-haloalquilo C1-5, arilo y heteroarilo o juntos forman C=O.

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En otra realización, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, A es fenilo adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

En otra realización, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, A es 1,4-fenilo adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

En otra realización, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, A es 1,3-fenilo adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

En otra realización, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, A es 1,2-fenilo adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

En otra realización, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, A es piridinilo adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

A es fenilo o un heteroarilo de seis miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, estando sustituidos el fenilo y heteroarilo con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; B es fenilo o un heteroarilo de seis miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, estando sustituidos el fenilo y heteroarilo

con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; L es -C≡C-, -CH2CH2- o -N(Ra)C(=O)-; Ra es, independientemente en cada caso; H o alquilo C1-6; R1 se selecciona de alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, N(Ra)alquilo

C1-5, N(alquilo C1-5)alquilo C1-5, arilo o heteroarilo. X se selecciona de WC(=O)OR6a, WP(=O)R6bR6c, WS(=O)2OH, WCONHSO3H o 1H-tetrazol-5-ilo; en el que W es un

enlace directo, oxígeno o alquilo C1-4 que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, ciano, NRaRa, arilamino, heteroarilamino, O-alquilo C1-4 y CO2H; R6a es hidrógeno o alquilo C1-4; y R6b y R6c son independientemente hidrógeno, OH, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; Y es el residuo de fórmula (a) en la que los asteriscos izquierdo y derecho indican el punto de unión

**(Ver fórmula)**

en la que

Q se selecciona de un enlace directo, C=O, C=S, SO2, C=ONRa o (CR10R11)m; y m es 0, 1, 2 ó 3;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino C1-5, OH, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6(OH), S-alquilo C1-5, O-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 y O-alquilo C1-5; o R7 y R8 pueden unirse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y

R9 se selecciona de hidrógeno, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-6, S-alquilo C1-5, O-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 u Ohaloalquilo C1-5;

R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, S-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 u O-haloalquilo C1-5 y

Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de O, NR3, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)2NR3, (CR4R5)n, C=O, C=S, C=N-R3, o un enlace directo, en el que

n es 0, 1, 2 ó 3;

R3 se selecciona de hidrógeno, OH, SO2, C=O, C=S, C=NH, alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, S-alquilo C1-5, haloalquilo C1-6 y O-haloalquilo C1-5, arilo o heteroarilo; o cuando Z2 es un enlace directo, R3 es un anillo C3-C6 que contiene opcionalmente un heteroátomo; y

R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, S-alquilo C15, haloalquilo C1-6 y O-haloalquilo C1-5, arilo y heteroarilo o juntos forman C=O.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es fenilo adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloaquilo C1-4.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que B es fenilo adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

A es fenilo adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; y

B es fenilo adicionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que L es -N(Ra)C(=O)-.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que -Y-X es

7. Compuesto que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

A es fenilo o un heteroarilo de seis miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, estando sustituidos el fenilo y heteroarilo con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; B es fenilo o un heteroarilo de seis miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, estando sustituidos el fenilo y heteroarilo

con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; L es -N(Ra)C(=O)-; n es 0, 1, 2 ó 3; Ra es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-6; R1 se selecciona de alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, N(Ra)alquilo C1-5, N(alquilo C1-5)alquilo C1-5, arilo o heteroarilo. Z2 se selecciona de O, NR3, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)2NR3, (CR4R5)n, C=O, C=S, C=N-R3, o un enlace directo, en el que

R3 se selecciona de hidrógeno, OH, SO2, C=O, C=S, C=NH, alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, S-alquilo C1-5, haloalquilo C1—6 y O-haloalquilo C1-5, arilo o heteroarilo; o cuando Z2 es un enlace directo, R3 es un anillo C3-C6 que contiene opcionalmente un heteroátomo; y

R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-6, O-alquilo C1-5, S-alquilo C15, haloalquilo C1-6 y O-haloalquilo C1-5, arilo y heteroarilo, o juntos forman C=O.

8. Composición farmacéutica que comprende: un compuesto según la reivindicación 1; y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del rechazo de trasplantes relacionado con trasplante de órganos sólidos y células de los islotes; rechazo de trasplantes relacionado con tejido; artritis reumatoide; lupus; diabetes insulinodependiente; diabetes no insulinodependiente;

esclerosis múltiple; psoriasis; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; o leucemias linfocíticas agudas y crónicas y linfomas.

10. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de rechazo de trasplantes relacionado con trasplante de órganos sólidos y células de los islotes; rechazo de trasplantes relacionado con tejido; artritis reumatoide; lupus; diabetes insulinodependiente; diabetes no insulinodependiente; esclerosis múltiple; psoriasis; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; o leucemias linfocíticas agudas y crónicas y linfomas.

11. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de ácido 1-(4-((4-bencilfenil)carbamoil)-3fluorobencil)azetidin-3-carboxílico; y ácido 1-(4-(2-(5-bencilpiridin-2-il)etinil)-3-fluorobencil)azetidin-3-carboxílico.