Un compuesto de la fórmula I **Fórmula** en la que A es CR6 o N y B es CR7 o N,

pero A y B no son simultáneamente N; R1 es alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C10) o alquinilo (C2-C10), que están todos sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, bifenililo, naftilo, indanilo y heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, -(CH2)a-cicloalquilo (C3-C8), -(CH2)a-fenilo, -(CH2)a-imidazolilo o -(CH2)a-piridinilo, en los que a es 0, 1 ó 2; R3 es -(CH2)b-fenilo, -(CH2)b-imidazolilo, -(CH2)b-triazolilo, -(CH2)b-Het o -(CH2)b-piridinilo, en los que b es 1, 2, 3 ó 4; R4, R5, R6 y R7, que son independientes unos o de otros, y que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, halógeno, nitro, ciano, -CO-R10, -NR8R9, -NH-CO-alquilo (C1-C4), -SO2-NR8R9, -SO2-alquilo (C1-C4) y -SO2-(CH2)c-fenilo, en el que c es 0, 1 ó 2; R8 y R9, que son independientes unos o de otros, y que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R10 es hidroxi, alcoxi (C1-C4) o -NR8R9, Het es un residuo de un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros o de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno anular mediante el cual está enlazado, y que puede contener adicionalmente un heteroátomo anular adicional seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, y que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y -(CH2)d-fenilo, en el que d es 0, 1 ó 2; heteroarilo es un residuo de heterociclo monocíclico o bicíclico aromático de 5 miembros a 10 miembros, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos anulares idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; donde todos los residuos fenilo, bifenililo, naftilo, indanilo, heteroarilo, piridinilo, imidazolilo y triazolilo en cada caso están sin sustituir o están sustituidos independientemente unos de otros por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, alcoxi (C1-C6) y trifluorometoxi; en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de ellas en cualquier proporción, o una sal suya fisiológicamente aceptable; a condición de que R3 no puede ser -CH2-fenilo sin sustituir cuando, simultáneamente, A y B sean CH, R1 y R2 sean metilo, y R4 y R5 sean hidrógeno

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La presente invención se refiere a derivados de triaza- y tetraaza-antracenodiona de la fórmula I,

R4 R3 R1R5

**(Ver fórmula)**

N

N I

N B

A O

O R2

en la que A, B y de R1 a R5 tienen los significados indicados más adelante. Los compuestos de la fórmula I son valiosos compuestos farmacológicamente activos.Son útiles en el tratamiento de diversos estados de enfermedad, que incluyen trastornos cardiovasculares tales como aterosclerosis, trombosis, enfermedad de la arteria coronaria, hipertensión e insuficiencia cardiaca. Regulan en ascenso la expresión de la enzima óxido nítrico (NO) sintasa endotelial, y se pueden aplicar en dolencias en las que se desee una expresión incrementada de dicha enzima o un nivel de NO incrementado o la normalización de un nivel de NO disminuido. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a preparaciones farmacéuticas que los contienen.

La NO sintasa endotelial (NOSe, NOS-III) pertenece a un grupo de tres isoenzimas que producen óxido nítrico (monóxido de nitrógeno, NO) por oxidación de la arginina. El NO liberado por el endotelio es de importancia capital en diversos mecanismos cardiovasculares clave. Tiene un efecto vasodilatador e inhibe la agregación de las plaquetas, la adhesión de leucocitos al endotelio y la proliferación de células del músculo liso en al íntima.

La NO sintasa endotelial está sometida a la regulación fisiológica y patofisiológica, tanto a nivel transcripcional como a nivel post-transcripcional. La enzima ya presente en el endotelio puede sufrir una activación dependiente del calcio e independiente del calcio mediante la fosforilación de aminoácidos específicos, pero también por interacciones directas con proteínas específicas. Los estimuladores de esta, usualmente transitoria, liberación de NO son la arginina extracelular, el estrógeno 17β y el estímulo mecánico ejercido en la superficie luminal del endotelio por el flujo sanguíneo (fuerza de cizallamiento). Este último conduce adicionalmente a la regulación de NOSe a nivel transcripcional. Así, por ejemplo, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349) pudieron obtener un notable incremento en la NOSe por medio de un entrenamiento con ejercicios y el incremento en la tensión de cizallamiento asociada a él.

No ha sido probado de modo inequívoco que la regulación a nivel post-transcripcional sea relevante in vivo. Así, por ejemplo, la administración de una dosis alta de arginina es seguida de sólo una mejora transitoria en la vasorrelajación dependiente del endotelio en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria.

Por otra parte, la relevancia de la regulación en ascenso de la proteína NOSe está aceptada científicamente. Así, hay descubrimientos que demuestran que las propiedades protectoras del inhibidor de la HMG-CoA reductasa simvastatina pueden ser atribuidas, además de a la disminución de lípidos, también, en parte, a un incremento en la expresión de la NOSe in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880). Se sabe, adicionalmente, que las mutaciones de punto único en la región que linda con el extremo 5' del gen de la NOSe ("promotor de la NOSe"), y la reducción en la tasa de transcripción genética de la NOSe asociada a él, en la población japonesa, están asociadas con un incremento en el riesgo de espasmos coronarios (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864).

La suposición actual, por tanto, es que los mecanismos transcripcionales y post-transcripcionales de la regulación de la NOSe están alterados seriamente en un gran número de trastornos, especialmente en trastornos cardiovasculares. Incluso en fases muy tempranas de una amplia variedad de trastornos cardiovasculares, es posible que una disfunción de este tipo en el endotelio que recubre los vasos sanguíneos conduzca a una deficiencia del NO bioactivo, lo que se manifiesta, según progresa el trastorno, en forma de cambios patofisiológicos y morfológicos mensurables. Así, las etapas críticas en la aterogénesis temprana son aceleradas por una disminución en la liberación de NO endotelial, tal como, por ejemplo, la oxidación de lipoproteínas de baja densidad, el reclutamiento y deposición de monocitos en la íntima de los vasos, y la proliferación de células de la íntima. Una consecuencia de la aterogénesis es la formación de placas en la parte interna de los vasos sanguíneos que, por su parte, puede conducir, mediante una disminución en la fuerza de cizallamiento, a una disminución posterior en la liberación de NO endotelial y a un deterioro posterior en la patología. Dado que el NO endotelial es también un vasodilatador, una disminución del mismo conduce también, frecuentemente, a hipertensión, que puede causar, como factor de riesgo independiente, un daño adicional en los orgános.

**(Ver fórmula)**

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El objetivo de un procedimiento terapéutico para el tratamiento de estos trastornos debe ser, por consiguiente, interrumpir esta cadena de sucesos incrementando la expresión del NO endotelial. Los experimentos de transferencia de genes que conducen in vitro a la sobreexpresión de la NO sintasa en vasos dañados previamente pueden contrarrestar, de hecho, los procesos descritos y son, por ello, una prueba de la corrección de este procedimiento (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).

En la bibliografía se describen algunos compuestos de bajo peso molecular que, en cultivos celulares, pueden conducir a un efecto directo sobre la transcripción y expresión de la NOSe. Para las estatinas, como se ha mencionado ya, ha sido posible mostrar tal incremento en la NOSe in vivo como efecto secundario. A la vista del intervalo conocido de efectos secundarios de esta clase de sustancias, no obstante, no está claro cuánto uso se puede hacer de este efecto en una dosis toxicológicamente no problemática. Liao et al. reivindican en las solicitudes de patente internacional WO 99/47153 y WO 00/03746 el uso de inhibidores de la rhoGTPasa y agentes que influyen en la organización del citoesqueleto de actina para incrementar la NOSe en las células endoteliales, y para la terapia de diversos trastornos tales como, por ejemplo, apoplejías o hipertensión pulmonar, sin indicar, sin embargo, una manera específica de conseguir esto. Se han descrito ciertos compuestos del tipo N-benzocicloalquenilamida que regulan en ascenso la expresión de la NO sintasa endotelial en las solicitudes de patente internacional WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546 y WO 02/064565.

Existe aún una fuerte necesidad de compuestos adicionales que regulen en ascenso la expresión de la NOSe en las células endoteliales. Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que los derivados triaza- y tetraaza-antracenodiona de la fórmula I regulan en ascenso la expresión de la NOSe y son útiles en el tratamiento de diversos estados de enfermedad, tales como trastornos cardiovasculares. Compuestos de la fórmula I que son similares a los compuestos acordes con la presente invención, específicamente el compuesto de la fórmula I en el que, simultáneamente, A es C-NO2, B es CH, R1 es bencilo, R2 es metilo, R3 es isopropilo y R4 y R5 son hidrógeno, y el compuesto de la fórmula I en el que, simultáneamente, A es C-NO2, B es CH, R1 es 2-metoxietilo, R2 es bencilo, R3 es isopropilo y R4 y R5 son hidrógeno, ya han sido obtenidos por Vojkovsky et al. (J. Org. Chem. 63 (1998) 3162) durante investigaciones sobre reacciones del ión N-aciliminio. Sin embargo, no se ha descrito ninguna actividad biológica de estos dos compuestos. Esto también se aplica para el compuesto de la fórmula I en el que, simultáneamente, A y B son CH, R1 y R2 son metilo, R3 es bencilo, es decir, -CH2-fenilo sin sustituir, y R4 y R5 son hidrógeno, que ha sido preparado por Martin-Santamaria et al. (J. Org. Chem. 64 (1999) 7233 durante investigaciones sobre reacciones de redisposición.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención consiste en compuestos de la fórmula I,

R4 R3 R1R5

**(Ver fórmula)**

N

N IA

N B O

O R2

en la que A es CR6 o N y B es CR7 o N, pero A y B no son simultáneamente N; R1 es alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C10) o alquinilo (C2-C10), que están todos sin sustituir o sustituidos por uno o más... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

R4 R3 R1R5

**(Ver fórmula)**

N

N I

N B A O

O R2

en la que A es CR6 o N y B es CR7 o N, pero A y B no son simultáneamente N; R1 es alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C10) o alquinilo (C2-C10), que están todos sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, bifenililo, naftilo, indanilo y heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, -(CH2)a-cicloalquilo (C3-C8), -(CH2)a-fenilo, -(CH2)a-imidazolilo o -(CH2)a-piridinilo, en los que a es 0, 1 ó 2; R3 es -(CH2)b-fenilo, -(CH2)b-imidazolilo, -(CH2)b-triazolilo, -(CH2)b-Het o -(CH2)b-piridinilo, en los que b es 1, 2, 3 ó 4; R4, R5, R6 y R7, que son independientes unos o de otros, y que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, halógeno, nitro, ciano, -CO-R10, -NR8R9, -NH-CO-alquilo (C1-C4), -SO2-NR8R9, -SO2-alquilo (C1-C4) y -SO2-(CH2)c-fenilo, en el que c es 0, 1 ó 2; R8 y R9, que son independientes unos o de otros, y que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R10 es hidroxi, alcoxi (C1-C4) o -NR8R9, Het es un residuo de un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros o de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno anular mediante el cual está enlazado, y que puede contener adicionalmente un heteroátomo anular adicional seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, y que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y -(CH2)d-fenilo, en el que d es 0, 1 ó 2; heteroarilo es un residuo de heterociclo monocíclico o bicíclico aromático de 5 miembros a 10 miembros, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos anulares idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; donde todos los residuos fenilo, bifenililo, naftilo, indanilo, heteroarilo, piridinilo, imidazolilo y triazolilo en cada caso están sin sustituir o están sustituidos independientemente unos de otros por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, alcoxi (C1-C6) y trifluorometoxi; en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de ellas en cualquier proporción, o una sal suya fisiológicamente aceptable; a condición de que R3 no puede ser -CH2-fenilo sin sustituir cuando, simultáneamente, A y B sean CH, R1 y R2 sean metilo, y R4 y R5 sean hidrógeno.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que A es CR6 o N y B es CR7 o N, pero A y B no son simultáneamente N; R1 es alquilo (C1-C6), que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C6), fenilo, bifenililo, naftilo, indanilo, tienilo y piridinilo; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, -(CH2)a-cicloalquilo (C3-C6), -(CH2)a-fenilo, -(CH2)a-imidazolilo o -(CH2)a-piridinilo, en los que a es 0 ó 1; R3 es -(CH2)b-fenilo, -(CH2)b-imidazolilo, -(CH2)b-triazolilo, -(CH2)b-Het o -(CH2)b-piridinilo, en los que b es 1, 2, 3 ó 4; R4, R5, R6 y R7, que son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, metoxi, flúor, cloro, nitro, -CO-R10, -NR8R9, -NH-CO-metilo, -SO2-NR8R9, -SO2-metilo y -SO2-CH2-fenilo; R8 y R9, que son independientes el uno del otro y pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R10 es hidroxi, alcoxi (C1-C2) o -NR8R9, Het es un residuo de un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros o de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno anular mediante el cual está enlazado, y que puede contener adicionalmente un heteroátomo anular adicional seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, y que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y -(CH2)d-fenilo, en el que d es 0, 1 ó 2; donde todos los residuos fenilo, bifenililo, naftilo, indanilo, tienilo, piridinilo, imidazolilo y triazolilo en cada caso están sin sustituir o están sustituidos independientemente unos de otros por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi;

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en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de ellas en cualquier relación, o una sal suya fisiológicamente aceptable; a condición de que R3 no puede ser -CH2-fenilo sin sustituir cuando, simultáneamente, A y B sean CH, R1 y R2 sean metilo, y R4 y R5 sean hidrógeno.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 y/o 2, en el que A es CR6 o N y B es CR7 o N, pero A y B no son simultáneamente N; R1 es alquilo (C1-C6), que está sustituido por fenilo sin sustituir o por fenilo que está sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo o cicloalquilo (C3-C6); R3 es -(CH2)b-imidazolilo, -(CH2)b-triazolilo o -(CH2)b-piridinilo, en los que b es 1, 2, 3 ó 4, y en los que el imidazolilo, triazolilo y piridinilo están todos sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) idénticos o diferentes; R4 y R7, que son independientes el uno del otro y pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, metoxi, flúor y cloro; R5 y R6, que son independientes el uno del otro y pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, metoxi, flúor, cloro, nitro, -CO-R10, -NR8R9, -NH-CO-metilo, -SO2-NR8R9, -SO2-metilo y -SO2-CH2-fenilo. R8 y R9, que son independientes el uno del otro y pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R10 es hidroxi, alcoxi (C1-C2) o -NR8R9, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de ellas en cualquier relación, o una sal suya fisiológicamente aceptable;

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo A es CR6 y el grupo B es CR7, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de ellas en cualquier relación, o una sal suya fisiológicamente aceptable.

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de los grupos A y B es nitrógeno y el otro es CR6 o CR7, respectivamente, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de ellas en cualquier relación, o una sal suya fisiológicamente aceptable.

6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende tratar un compuesto de la fórmula VI,

R20O

**(Ver fórmula)**

OR20 R4 R3

R1R5 NH

N

IH

N B A O

O R2

VI

en la que A, B y de R1 a R5 se definen como en las reivindicaciones 1 a 5, o bien los grupos funcionales pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de grupos precursores y R20 es alquilo (C1-C4), con un ácido.

7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de ellas en cualquier relación, o una sal suya fisiológicamente aceptable, para su uso como producto farmacéutico.

8. Una preparación farmacéutica, que comprende una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de ellas en cualquier relación, o una sal suya fisiológicamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de ellas en cualquier relación, o una sal suya fisiológicamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la estimulación de la NO sintasa endotelial.

**(Ver fórmula)**

5 10. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de ellas en cualquier relación, o una sal suya fisiológicamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, angina de pecho estable

o inestable, enfermedad cardiaca coronaria, angina de Prinzmetal, síndrome coronario agudo, fallo cardiaco, infarto de miocardio, apoplejía, trombosis, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, disfunción endotelial, aterosclerosis, 10 restenosis, daño endotelial tras angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), hipertensión, hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión renovascular, glomerulonefritis crónica, disfunción eréctil, arritmia ventricular, diabetes, complicaciones de la diabetes, nefropatía, retinopatía, angiogénesis, asma bronquial, fallo renal crónico, cirrosis del hígado, osteoporosis, rendimiento restringido de la memoria o una capacidad de aprender restringida, o para la disminución del riesgo cardiovascular de mujeres postmenopáusicas o

15 después de la ingesta de contraceptivos.