DERIVADOS DE TIOXANTENO COMO ÚNICOS AGENTES ANTI-INFECCIOSOS PARA EL USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS.

Un agente anti-infeccioso de fórmula general (I) **Fórmula** en la que W es C≡

CH; V se elige entre el grupo que consiste en S, SO2, SO, O y NH; n es un número entero en el intervalo de 1 a 6; cada X se elige individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, y R14 se elige cada uno de ellos individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, formilo, alquil C1-6 sulfonilamino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilamino opcionalmente sustituido, arilsulfonilamino, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilamino opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilamino, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroci clilamino opcionalmente sustituido, heterociclilsulfonilamino, mono- y di(alquil C1-6)amino, carbamoílo, mono- y di(alquil C1-6) aminocarbonilo, amino-alquil C1-6-aminocarbonilo, mono- y di(alquil C1-6 -amino- alquil C1-6 aminocarbonilo, alquilC1-6 -carbonilamino, amino- alquil C1-6-carbonilamino, mono- y di(alquil C1-6) amino- alquil C1-6 carbonilamino, amino- alquil C1-6-amino, mono- y di(alquil C1-6) amino- alquil C1-6 amino, ciano, guanidino, carbamido, alcanoiloxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, aminosulfonilo, mono- y di(alquil C1-6) aminosulfonilo, y alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido; y R12 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, CH2Y, CHY2 y CY3, en donde cada Y es individualmente elegido entre hidrógeno, hidroxi, amino, nitro o halógeno; o una sal de los mismos, para el uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad infecciosa causada por un agente infeccioso elegido entre bacterias patógenas, hongos y virus, en el que el agente anti-infeccioso se usa como único agente anti-infeccioso.

Campo técnico.

La presente invención se dirige al uso de agentes anti-infecciosos, en particular derivados de tioxanteno, y derivados de fenotiazina, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades infecciosas.

Fundamento.

La resistencia a la quimioterapia es un problema clínico común en pacientes con enfermedades infecciosas. Durante el tratamiento de las infecciones, frecuentemente se encuentra que las dianas del fármaco de células de microorganismos procarióticos son resistentes a una diversidad de fármacos que tienen diferentes estructuras y funciones. Este fenómeno ha sido denominado como resistencia multifármaco (MDR: MultiDrug Resistance).

La incidencia de resistencia antimicrobiana múltiple de bacterias que causan infecciones en hospitales y unidades de cuidados intensivos es creciente, y no es inhabitual encontrar microorganismos insensibles a más de 10 antibióticos diferentes. Entre los ejemplos de tales bacterias resistentes se encuentran Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina y resistentes a la meticilina y a la vancomicina; enterococos resistentes a la vancomicina, tales como Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, y bacilos gramnegativos (coliformes) resistentes a la cefalosporina y a la quinolona tales como E. coli, especie Salmonella, Klebsiella pneumoniae, especie Pseudomonas y especie Enterobacter. Más recientemente, han surgido bacillos gramnegativos y gram-positivos pan resistentes a los antibióticos.

La rapidez del surgimiento de esta resistencia a múltiples antibióticos no está siendo reflejada por una similar velocidad de desarrollo de nuevos antibióticos y, por tanto, es concebible que, pronto, pacientes con infecciones serias no puedan ya ser tratados con agentes anti-infecciosos actualmente disponibles. Varias publicaciones internacionales han subrayado los problemas potenciales asociados con el surgimiento de resistencia antimicrobiana en muchas áreas de la medicina, y también han resaltado las dificultades en la gestión de pacientes con infecciones causadas por estos microorganismos.

Aunque la mayor parte de los microorganismos más fuertes están presentes en los hospitales, cepas de bacterias resistentes a multifármacos, tales como Streptococcus pneumoniae y Mycobacterium tuberculosis han causado también serias infecciones adquiridas en comunidades. La prevalencia de Streptococcus pneumoniae resistente a fármacos ha aumentado en 60 veces desde 1980 con un 51% y 8% de aislados que demuestran una resistencia a la penicilina o a la cefalosporina de tercera generación de nivel intermedio o elevado, respectivamente. Así pues, la neumonía neumocócica se está haciendo más difícil de tratar con agentes anti-infecciosos de primera línea. Las bacterias resistentes procedentes de hospitales pueden ser introducidas en la comunidad a través de pacientes que han salido de los mismos para seguir su tratamiento en su domicilio y que llevan con ellos, por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a multifármacos y enterococos resistentes a la vancomicina.

Las fenotiazinas han demostrado estar entre el grupo de fármacos que se sabe que modifican la resistencia a uno o más agentes antibacterianos en ciertas bacterias. Las fenotiazinas y los tioxantenos se usan clínicamente como agentes neurolépticos y antieméticos. Las fenotiazinas, y agentes antipsicóticos relacionados estructuralmente con ellas, inhiben varias enzimas celulares y bloquean la función de receptores celulares críticos. Los efectos secundarios extrapiramidales asociados con la terapia antipsicótica se atribuyen a la unión del receptor de dopamina. En general, estos efectos secundarios extrapiramidales han probado ser limitantes de la dosis en experimentos clínicos que usan fenotiazinas y tioxantenos en áreas no psicóticas, tales como el tratamiento anticanceroso.

Aunque el mecanismo por el cual las fenotiazinas y otros fármacos modulan la MDR no ha sido aún aclarado, se ha sugerido que sus propiedades farmacológicas pueden ser mediadas al menos en parte por la inhibición de bombas de expulsión. También, la prometacizina ha sido reconocida como agente antiplasmídico eficaz en cultivos que contienen especies bacterianas tales como Escherichia coli, Yersinia enterocolitica, Staphylococcus aureus y Agrobacterium tumefaciens. Las concentraciones usadas, sin embargo, están generalmente muy por encima de las concentraciones de interés clínico.

Recientemente se ha demostrado que ciertos derivados de fenotiazina y tioxanteno usados como compuestos antiinfecciosos son sorprendentemente eficaces en la ayuda para la destrucción de agentes infecciosos, tales como los agentes infecciosos resistentes a multifármacos, incluso a concentraciones de interés clínicoe, cuando se usan en combinación con un agente anti-infeccioso. En consecuencia, el documento WO 05105145 describe el uso de ciertos derivados de tioxanteno y derivados de fenotiazina como compuestos anti-infecciosos para el tratamiento de enfermedades infecciosas en combinación con un agente anti-infeccioso.

En el documento US 6.569.853 se describen varios derivados de fenotiazina y tioxanteno.

El flupentixol se describe en la patente del Reino Unido 925.538 como poseedor de utilidad como tranquilizante, ataráxico, antiemético, antihistamínico, antiespasmódico, y depresor general del sistema nervioso central. No se hace mención de ninguna actividad anti infecciosa ni anti resistencia.

El documento WO 2005/105145A describe el uso de ciertas fenotiazinas y tioxantenos, p. ej. flupentixol y clopentixol, como agentes antibacterianos. El problema resuelto se refiere al tratamiento de combinación de enfermedades infecciosas y la enseñanza que se refiere a esta descripción es que los compuestos descritos no son aptos para la administración como agentes antibacterianos únicos sino que más bien los compuestos descritos son aptos para tratamiento de combinación en el que al mismo tiempo se usa otro agente antibiótico en combinación con los compuestos descritos. La presente invención difiere en este aspecto resolviendo otro problema proporcionando nuevos compuestos (compuestos que están entre los compuestos descritos de un modo general en el documento WO 2005/105145) que sorprendentemente se ha encontrado que son aptos para la administración como agentes antiinfecciosos solos.

El documento EP-A-0338532 describe el uso de clopentixol entre otros compuestos como agente anti-protozoario.

Kolaczlsowski M. et al., International Journal of Antimicrobial Agents (2003) vol. 2, nº 3, describe el trans-flupentixol entre una serie de compuestos como moduladores de la resistencia multifármaco de la levadura.

Kristensen et al., International Journal of Antimicrobial Agents (2000) vol. 14, nº 3, describe el cis- y trans-flupentixol como inhibidores del HIV.

Se ha demostrado que las fenotiazinas y los tioxantenos tienen ellos mismos unas actividades antimicrobianas modestas, pero amplias. Los valores de la MCI (la concentración de compuesto mínima a la cual se inhibe el agente infeccioso) están generalmente muy por encima de las concentraciones pertinentes clínicamente, puesto que las concentraciones efectivas mínimas in vitro descritas son del orden de aproximadamente 20 mg/ml a varios centenares de mg/l. Los pertinentes niveles en suero de fenotiazinas y tioxantenos están generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,3 μg/l a 0,5 mg/l (0,3 ng/ml a 0,5 μg/ml) con el fin de evitar potenciales efectos secundarios.

Los tioxantenos demuestran estereoisomería geométrica. Con anterioridad se ha demostrados que las formas cis y trans tienen una potencia antibacteriana más o menos igual de modesta. Los valores de la MCI están generalmente muy por encima de las concentraciones clínicamente pertinentes.

Mortensen y Kristiansen (Acta Pathologica Microbiologica Scandinavia, sección B, 95B, nº 6 (1987) demostraron que una mezcla cis/trans de N-desalquil-clopentixol tenía un efecto inhibidor modesto sobre diferentes cepas bacterianas de laboratorio. Las cepas bacterianas no eran resistentes a los agentes anti-infecciosos (esto es, no tenían resistencia adquirida y se describen como “sensibles”). El efecto inhibidor fue medido mediante los valores de la IC50, que dan las concentraciones a las cuales se inhibe el 50% de la población de una cepa bacteriana simple. Los autores establecen que la mezcla cis/trans de N-desalquil-clopentixol no podía inhibir el 50% de... [Seguir leyendo]

1ª. Un agente anti-infeccioso de fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

en la que

5 W es C═CH;

V se elige entre el grupo que consiste en S, SO2, SO, O y NH;

n es un número entero en el intervalo de 1 a 6;

cada X se elige individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, y R14 se elige cada uno de ellos individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido, formilo, alquil C1-6 sulfonilamino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilamino opcionalmente sustituido, arilsulfonilamino, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilamino opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilamino, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclilamino opcionalmente sustituido, heterociclilsulfonilamino, mono- y di(alquil C1-6)amino, carbamoílo, mono- y di(alquil C1-6) aminocarbonilo, amino-alquil C1-6-aminocarbonilo, mono- y di(alquil C1-6 -amino- alquil C1-6 aminocarbonilo, alquilC1-6 -carbonilamino, amino- alquil C1-6-carbonilamino, mono- y di(alquil C1-6) amino- alquil C1-6 carbonilamino, amino- alquil C1-6-amino, mono- y di(alquil C1-6) amino- alquil C1-6 amino, ciano, guanidino, carbamido, alcanoiloxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, aminosulfonilo, mono- y di(alquil C1-6) aminosulfonilo, y alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido; y

R12 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, CH2Y, CHY2 y CY3, en donde cada Y es individualmente elegido entre hidrógeno, hidroxi, amino, nitro o halógeno;

o una sal de los mismos, para el uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad infecciosa causada por un

agente infeccioso elegido entre bacterias patógenas, hongos y virus, en el que el agente anti-infeccioso se usa 30 como único agente anti-infeccioso.

2ª. Agente para uso según la reivindicación 1ª, en el que R2 se elige entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CH2Y, CHY2 y CY3, en donde Y es un átomo de halógeno.

3ª. Agente para uso según la reivindicación 2ª, en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, y R14 se eligen cada uno de ellos individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido.

4ª. Agente para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que V es S ó SO.

5ª. Agente para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, en el que n es un número entero de 1 a 5.

6ª. Agente para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, en el que R12 se elige entre el grupo que consiste en hidrógeno, CH3 y CH2OH.

7ª. Agente para uso según la reivindicación 6ª, en el que W, junto con el grupo funcional unido al mismo es CCH—(CH2)2-4-metil-piperazinilo, CCH—CH2—CH(CH3)-4-metil-piperazinilo, CCH—(CH2)2-piperazinilo o CCH— 5 CH2—CH(CH3)-piperazinilo.

8ª. Agente para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1ª a 7ª, en el que el compuesto antiinfeccioso tiene una configuración trans.

9ª. Agente para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1ª a 7ª, en el que el compuesto antiinfeccioso tiene una configuración cis. 10ª. Uso de un agente según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1ª a 9ª para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad no infecciosa causada por un agente infeccioso elegido entre bacterias patógenas, hongos y virus, en el que el agente anti-infeccioso se usa como único agente anti-infeccioso.

11ª. Uso según la reivindicación 10ª, en el que dicho agente se usa o se administra en una cantidad de interés 15 clínico.

12ª. Uso según la reivindicación 11ª, en el que dicho agente se usa o se administra en una cantidad de interés clínico que da lugar a una concentración en suero en estado estacionario inferior a 20,0 mg/l.

13ª. Uso según la reivindicación 12ª, en el que dicha concentración en suero en estado estacionario está en el intervalo de 0,01 μg/l a menos de 20,0 mg/l. 14ª. Una composición farmacéutica que comprende un agente como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª y al menos un vehículo o excipiente aceptables farmacéuticamente, en la que dicha composición no comprende otros agentes anti-infecciosos.

15ª. La composición farmacéutica según la reivindicación 14ª, en la que dicha composición está en una forma de dosificación unitaria.