DERIVADOS DE QUINAZOLINA ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA Y COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA.

Un compuesto de la fórmula **Fórmula** una forma equilibradora del mismo,

una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la forma equilibradora del mismo, en la que en las que R1 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C 2-6, alcoxi C1-6, o arilo C 6-10; **Fórmula** R2 es R3 es OH, halógeno, SH, O-alquilo C1-6 o NH2; y X e Y son independientemente H o halógeno, para usar en aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad en plasma y alipoproteínas o para usar en el tratamiento de enfermedad arterial periférica, aterosclerosis, claudicación intermitente, insuficiencia cardiaca congestiva, una enfermedad relacionada con la agregación de plaquetas, trombosis, apoplejía o disfunción sexual

Campo de la invención

La presente invención se refiere compuestos que son útiles para inhibir fosfodiesterasa. Más específicamente, la presente invención también proporciona compuestos que son útiles para tratar o prevenir la Enfermedad Arterial Periférica. 5

Antecedentes de la técnica

La Enfermedad Arterial Periférica está caracterizada por el endurecimiento de las arterias, o ateroesclerosis, resultando de depósitos de grasa, en especial en los vasos sanguíneos de las piernas. Esta enfermedad afecta a más del 10% de la población adulta, fundamentalmente en personas de más de 55 años de edad. La claudicación intermitente es un síntoma de la enfermedad arterial periférica caracterizada por dolor en las 10 piernas o en las nalgas durante el ejercicio. La claudicación intermitente todavía representa una necesidad médica en gran medida no satisfecha para la que el único tratamiento principal, aparte de intervención quirúrgica con angioplastia con globo, parece que es oxpentifilina y hexopal, ambos agentes no específicos y mayores. La aterosclerosis es otra denominación para “endurecimiento de las arterias” y produce la enfermedad arterial periférica. Es un proceso de la enfermedad en el que se forman depósitos de colesterol en las paredes de las 15 arterias. Estos depósitos de grasa restringen el flujo sanguíneo y disminuyen la liberación de oxígeno y nutrientes a los diversos órganos y tejidos del cuerpo. Cuando la aterosclerosis tiene lugar en las arterias de las piernas, puede llevar a claudicación intermitente.

Las fosfodiesterasas (PDE) son una clase de enzimas intracelulares implicadas en el metabolismo de los nucleótidos segundos mensajeros monofosfato de adenosina cíclica (AMPc) y monofosfato de guanosina cíclica 20 (GMPc) (véase, por ejemplo, Doherty, 1997, “Oral, Transdermal and Transurethral Therapies for Erectile Dysfunction” en Male Infertility and Dysfunction, Hellstrom, ed., Capítulo 34, Springer–Verlag: Nueva York). Numerosos inhibidores de fosfodiesterasa se han descrito previamente en la bibliografía para una diversidad de usos terapéuticos, incluyendo el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva, alergias, hipertensión, angina, insuficiencia cardiaca congestiva y depresión (véase, por ejemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics, de 25 Goodman y Gilman, 1996, Novena Edición, Capítulo 34, McGraw–Hill: Nueva York). La inhibición de PDEIII está asociada con la vasodilatación periférica y efectos antiagregatorios y, por lo tanto, antitrombóticos.

Un compuesto abarcado por un uso de la presente invención es 3–hidroxianagrelida. Se trata de un metabolito de anagrelida (véase, por ejemplo, la solicitud de patente de EE.UU. con número de serie 10/762.566 publicada como Publicación de EE.UU. Nº 20040209907). 30

En la bibliografía se han estudiado diversos metabolitos de anagrelida: Erusalimsky y col. (2002) Is the platelet lowering activity of anagrelide mediated by its major metabolite 2–amino–5,6–dichloro–3,4–dihydroquinazoline (RL603)? Exp Hematol. 30: 625 – 7; Lane y col. (2001) Anagrelide metabolite induces thrombocytopenia in mice by inhibiting megakaryocyte maturation without inducing platelet aggregation. Exp Hematol. 29: 1417 – 241; y Gaver y col. (1981) Disposition of anagrelide, an inhibitor of platelet aggregation. Clin 35 Pharmacol Ther. 29: 381 – 6.

Entre los objetos de la presente invención está proporcionar un tratamiento alternativo a la Enfermedad Arterial Periférica incluyendo claudicación intermitente y proporcionar nuevos inhibidores de fosfodiesterasa.

Sumario de la invención

Una realización de esta invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) 40

una forma equilibradora del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de una forma equilibradora del mismo, a un sujeto que necesita dicho tratamiento, en el que X, Y, R1 y R2 son como se define a continuación, para usar en el tratamiento de enfermedad arterial periférica, aterosclerosis, claudicación intermitente, insuficiencia cardiaca congestiva, un estado de enfermedad relacionado con la vasodilatación o disfunción sexual.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula

5

una forma equilibradora del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de una forma equilibradora del mismo,

en las que

R1 es H, alquilo C1–6, alquenilo C2–6, alquinilo C 2–6, alcoxi C1–6, o arilo C 6–10; R2 es

10

R3 es OH, halógeno, SH, O–alquilo C1–6 o NH2; y

X e Y son independientemente H o halógeno, para los usos de la invención.

Los compuestos preferidos anteriores incluyen los sustituyentes X e Y en las posiciones 5 y 6 del anillo bencilo.

Los compuestos de la invención se pueden usar en procedimientos para inhibir una enzima de 15 fosfodiesterasa, tratamiento o prevención de la Enfermedad Arterial Periférica, inhibir la agregación de plaquetas, y tratamiento o prevención de insuficiencia cardiaca congestiva que comprende la administración a un sujeto que necesita el mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas (I) a (III).

También se proporciona una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la invención en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 20

También se proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con las fórmulas (I) a (III) con al menos un agente terapéutico adicional.

También se proporciona el uso de un compuesto de las fórmulas (I) a (III) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de Enfermedad Arterial Periférica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 25

A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria descriptiva tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por parte de un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo definiciones, predominará. Además, los materiales, procedimientos, y ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

En una realización de la presente invención, los compuestos de la presente invención comprenden 5 aquellos en los que están presentes las siguientes realizaciones, bien independientemente o en combinación.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula

una forma equilibradora del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de una forma equilibradora del mismo, 10

en las que

R1 es H, alquilo C1–6, alquenilo C2–6, alquinilo C 2–6, alcoxi C1–6, o arilo C 6–10;

R2 es

R3 es OH, halógeno, SH, O–alquilo C1–6 o NH2; y 15

X e Y son independientemente H o halógeno.

Las realizaciones preferidas incluyen los sustituyentes X e Y en las posiciones 5 y 6 del anillo bencilo.

En una realización R1 es H o alquilo C1–6. En otra realización, R1 es H o CH3. En una realización preferida, R1 es H.

En una realización R3 es OH o alquilo C1–6. En otra realización, R3 es OH o OCH3. En una realización 20 preferida, R3 es OH.

En una realización, X es H, o halógeno. En una realización preferida, X es H. En otra realización preferida, X es Cl. En otra realización Y es H o Cl. En una realización preferida, Y es H. En otra realización preferida, Y es C1.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen

Compuesto nº 1

que es N–(5,6–dicloro–3,4–dihidroquinazolin–2–il)–2–oxoacetamida;

Compuesto nº 2 5

que es hidrato de N–(5,6–dicloro–3,4–dihidroquinazolin–2–il)–2–oxoacetamida;...

1. Un compuesto de la fórmula

una forma equilibradora del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la forma equilibradora del mismo, en la que 5

en las que

R1 es H, alquilo C1–6, alquenilo C2–6, alquinilo C 2–6, alcoxi C1–6, o arilo C 6–10;

R2 es

R3 es OH, halógeno, SH, O–alquilo C1–6 o NH2; y 10

X e Y son independientemente H o halógeno, para usar en aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad en plasma y alipoproteínas o para usar en el tratamiento de enfermedad arterial periférica, aterosclerosis, claudicación intermitente, insuficiencia cardiaca congestiva, una enfermedad relacionada con la agregación de plaquetas, trombosis, apoplejía o disfunción sexual.

2. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la 15 fórmula

3. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es

4. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es H o alquilo C1-6.

5. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es H.

6. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es H o halógeno.

7. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es H o Cl. 5

8. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es Cl.

9. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es Cl.

10. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es

11. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de enfermedad arterial periférica. 10

Un compuesto de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de aterosclerosis.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de claudicación intermitente.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.

14. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de apoplejía. 15

15. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de disfunción sexual.