Compuesto de Fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: una línea de puntos indica un enlace opcional; X es N, CR3a, CR4aR5a, o NR6a; Y es N, CR3b, CR4bR5b, o NR6b; L es -(alquileno C1-6)-(Q1)m-(alquileno C1-6)p-(Q2)q-(alquileno C1-6)r- opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 RL1, en el que si m y q son ambos 1, entonces p es 1; R1 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o Cy, en el que dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10, o alquinilo C2-10 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 RL2; R2 es halo, ciano, haloalquilo C1, o acetilenilo, en el que dicho acetilenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy4, CN, NO2, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, o C(O)ORa6; R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; R4a, R4b, R5a, y R5b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd125 , en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; R6a y R6b son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, Cy2, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 , y S(O)2NRc1Rd1, en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; RL1 y RL2 son independientemente seleccionados de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, -(LB)t1-Cy3, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; Cy3 y Cy4 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6; Q1 y Q2 son independientemente seleccionados de entre O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, y SO2NH; Ra y Ra1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, y Ra6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb y Rb1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, y Rb6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd540 ; Rc1 y Rd1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd545 , S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; o Rc1 y Rd1 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; Rc2 y Rd2 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; o Rc2 y Rd2 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc3 y Rd3 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc3 y Rd3 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc4 y Rd4 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Rc4 y Rd4 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc5 y Rd5 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; o Rc5 y Rd5 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc6 y Rd6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; o Rc6 y Rd6 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; LB es alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halo, -O-(alquilo C1-4), -O-(haloalquilo C1-4), y amino; t1 es 0 o 1; y m, p, q, y r son independientemente seleccionados de entre 0 y 1

Esta solicitud reivindica los derechos de la solicitud de patente provisional US nº 60/815.935 presentada el 23 de junio de 2006, y de la solicitud de patente provisional US nº 60/922.924 presentada el 11 de abril de 2007.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a agonistas del receptor HM74a, a composiciones de los mismos y a la 5 utilización de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad de las arterias coronarias (o CAD) constituye la causa número uno de muerte en los Estados Unidos (Nature Med 2002, 8:1209-1262). El inicio y la progresión de la CAD involucra una compleja interacción entre múltiples procesos fisiológicos, que incluyen inflamación, homeostasis lipídica, y resistancia a la insulina/diabetes 10 mellitus. Múltiples estudios clínicos han demostrado en la actualidad que los tres componentes primarios de los lípidos en plasma, las lipoproteínas de baja densidad (o LDL), las lipoproteínas de alta densidad (o HDL), y los triglicéridos (o TGs), se encuentran asociados de manera causal con la propensión a desarrollar aterosclerosis y CAD. Además otros factores de riesgo tales como historia familiar positiva de CAD, elevado índice de masa corporal, hipertensión, y resistencia a la insulina/diabetes mellitus, LDL y/o lipoproteínas ricas en TG elevados en plasma y menores niveles de 15 HDL en plasma se han definido como los principales factores de riesgo cardiovascular por el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III; Am J Cardio 2003, 92: 19i-26i). En consecuencia, las estrategias de intervención terapéutica diseñadas para influir en estos componentes lipídicos del plasma así como también las que subyacen a la resistencia a la insulina son de gran interés para lo comunidad médica.

En términos de disminución de las LDL, los fármacos de la clase estatina son estructuralmente similares a la 20 molesécula de hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), un precursor biosintético del colesterol. Estos fármacos son inhibidores competitivos de la etapa que limita la velocidad de la biosíntesis de colesterol catalizada por HMG-CoA reductasa. En forma mecánica, las estatinas disminuyen las LDL mediante la regulación ascendente del receptor LDL en el hígado así como también mediante la reducción de la liberación de LDL en la circulación. Como monoterapia, la clase estatina de agentes que disminuyen los lípidos puede reducir las concentraciones de LDL en plasma en 30-60% y los 25 triglicéridos en 25%, produciendo una reducción en la incidencia de CAD en 25-60% y el riesgo de muerte en 30%. Las estatinas no poseen un efecto apreciable en las HDL. Un agente mecánicamente distinto, Ezetimibe (Zetia, Merck and Co.), también posee la capacidad para reducir las LDL en plasma, sin embargo éste funciona mediante la inhibición de la absorción de colesterol por parte del intestino delgado por medio del antagonismo del receptor NPC1L1 (PNAS 2005, 102: 8132-8137). La monoterapia con Ezetimibe típicamente disminuye las LDL en 20%, sin embargo cuando se 30 coformula con una estatina, las reducciones máximas pueden exceder el 60%. Al igual que las estatinas, sin embargo, el Ezetimibe posee un efecto insignificante en las HDL plasmáticas.

Mientras que las estatinas pueden tener un moderado impacto en los triglicéridos circulantes, los agonistas PPAR alfa (o fibratos) son más superiores para dirigirse a este punto final lipídico. Los fibratos funcionan incrementando la lipólisis y la eliminación de partículas ricas en triglicéridos del plasma mediante la activación de la lipoproteína lipasa y 35 la reducción de la producción de apolipoproteína C-III (un inhibidor de la actividad de lipoproteína lipasa). Se ha demostrado en estudios clínicos que uno de dichos fibratos, el Fenofibrato (Tricor, Abott), disminuye los niveles de triglicéridos en plasma en más del 40-60%. De modo interesante, la clase fibrato de fármacos que disminuyen los lípidos también tiene un efecto moderado, pero significativo tanto en las LDL (reducción del 20%) como en las HDL (incremento del 10%). 40

Actualmente, la clase estatina de agentes que disminuyen las LDL permanece siendo la piedra angular de la terapia de la dislipidemia. A pesar de la reducción sustancial en los eventos cardiovasculares que se ha logrado con esta aproximación terapéutica, sin embargo, la cardioprotección que se proporciona a los pacientes mediante estas terapias aún es incompleta. Ahora está claro que las terapias que se dirigen a incrementar el colesterol HDL son cruciales en términos de maximización de la cardioprotección del paciente. La única terapia disponible hasta la fecha que tiene la 45 capacidad para elevar de modo efectivo los niveles de HDL cardioprotector en la circulación y que por consiguiente mejora la progresión de la aterosclerosis en pacientes con CAD es el ácido nicotínico (niacina o vitamina B3). Primero se informó en 1955 de que el ácido nicotínico modifica los perfiles de lipoproteínas (Altschul et al. Arch Biochem Biophys 1955, 54: 558-559). Sus efectos constituyen el espectro más amplio de cualquier terapia disponible, elevando de modo efectivo los niveles de HDL (20-30%) así como también disminuyendo las LDL (16%) y los triglicéridos (38%) que 50 circulan en el plasma. La importancia clínica de esta actividad de amplio espectro se ha dado a conocer en múltiples estudios clínicos extensos. En el estudio ARBITER 2 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2; Taylor et al. Circulation 2004, 110: 3512-3517) más reciente, los pacientes con terapia con estatina se aleatorizaron o bien a placebo o bien a 1.000 mg de niacina (Niaspan, Kos Pharmaceuticals) de liberación extendida (ER). Los pacientes que recibieron niacina presentaron una disminución estadísticamente significativa en el 55 espesor íntima-media carotídeo, un homologado sustituyó el punto final cardiovascular. Este estudio también reveló una significativamente reducida velocidad de progresión del espesor íntima-media en sujetos sin resistencia a la insulina detectable. Este estudio indica la incompleta cardioprotección que ofrece la terapia con estatina y sustancia la utilidad del ácido nicotínico para reducir el riesgo cardíaco total en pacientes con bajas HDL.

Mientras que el ácido nicotínico se ha utilizado clínicamente para modificar los perfiles lipídicos durante más de 60 cuatro décadas, el mecanismo de acción del compuesto ha permanecido en gran medida oculto. Es conocido desde

hace tiempo que la dosificación aguda de ácido nicotínico resulta en una profunda disminución en los ácidos grasos libres (FFA) circulantes. Primero se efectuó una hipótesis en 1980 de que esta actividad antilipolítica estaba mediada por un receptor de membrana unido a una disminución en los niveles de AMPc intracelular (AMP cíclico, o adenosin monofosfato cíclico, o adenosin monofosfato 3'-5'-cíclico) (Aktories et al. FEBS Letters 1980, 115: 11-14). Esta hipótesis luego se confirmó y el acoplamiento Gi/o GPCR implícito se verificó utilizando estudios de sensibilidad a la toxina 5 pertussis (Aktories et al. FEBS Letters 1983, 156: 88-92). La identificación de sitios de unión de ácido nicotínico específicos sobre la superficie de células del vaso y adiposas confirmó la hipótesis de membrana y purificó, utilizando técnicas actuales, el acoplamiento a proteína G del receptor en sí mismo (Lorenzen et al. moles Pharm 2001, 59: 349-357). Esta actividad antilipolítica, mediada por proteína G del ácido nicotínico se utilizó durante dos dácadas para identificar y caracterizar análogos de ácido nicotínico en términos de su potencial terapéutico. Finalmente, en el 2003, 10 dos grupos independientes publicaron de modo simultáneo la clonación de un HM74a Gi/o huérfano-acoplado a GPCR, (Wise et al. J Biol Chem 2003, 278: 9869-9874; Tunaru et al. Nat Med 2003, 9: 352-355), el cual se une al ácido nicotínico con alta afinidad. Según se predijo, se demostró que este receptor está expresado en el tejido adiposo y en el bazo, y que se une no solamente al ácido nicotínico, sino también a los derivados estructuralmente relacionados que previamente han demostrado que presentan actividad antilipolítica de adipocito. Los ratones que han resultado 15 deficientes en el ortólogo de roedores de HM74a (Puma-g) mediante recombinación homóloga resisten la disminución de Tg y la reducción de FFa que depende del ácido nicotínico. Actualmente se efectúa la hipótesis de que la actividad antilipolítica del ácido nicotínico se basa en la activación de este GPCR (HM74a) de alta...

1. Compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

una línea de puntos indica un enlace opcional; 5

X es N, CR3a, CR4aR5a, o NR6a;

Y es N, CR3b, CR4bR5b, o NR6b;

L es -(alquileno C1-6)-(Q1)m-(alquileno C1-6)p-(Q2)q-(alquileno C1-6)r- opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 RL1, en el que si m y q son ambos 1, entonces p es 1;

R1 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o Cy, en el que dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10, o 10 alquinilo C2-10 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 RL2;

R2 es halo, ciano, haloalquilo C1, o acetilenilo, en el que dicho acetilenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy4, CN, NO2, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, o C(O)ORa6;

R3a y R3b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 15 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd, en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, CN, NO2, halo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, 20 y S(O)2NRcRd;

R4a, R4b, R5a, y R5b son independientemente seleccionados de entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente 25 sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;

R6a y R6b son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, Cy2, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y 30 S(O)2NRc1Rd1, en la que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy2, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;

RL1 y RL2 son independientemente seleccionados de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 35 haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;

Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, 40 S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;

Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, –(LB)t1– Cy3, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; 45

Cy3 y Cy4 son independientemente seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo

C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6;

Q1 y Q2 son independientemente seleccionados de entre O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2, y SO2NH; 5

Ra y Ra1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 10 NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, y Ra6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo 15 está opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

Rb y Rb1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 20 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, y Rb6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, 25 cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con OH, ciano, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

Rc y Rd son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo 30 C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; 35

o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; 40

Rc1 y Rd1 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y Cy2, en la que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, 45 S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

o Rc1 y Rd1 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, 50 S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;

Rc2 y Rd2 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente 55 sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;

o Rc2 y Rd2 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

Rc3 y Rd3 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, 60

alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; 5

o Rc3 y Rd3 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

Rc4 y Rd4 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, 10 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

o Rc4 y Rd4 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; 15

Rc5 y Rd5 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o 20 heterocicloalquilo;

o Rc5 y Rd5 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

Rc6 y Rd6 son independientemente seleccionados de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y 25 heterocicloalquilalquilo, en la que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;

o Rc6 y Rd6 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 30 o 7 miembros;

LB es alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halo, −O-(alquilo C1-4), −O-(haloalquilo C1-4), y amino;

t1 es 0 o 1; y

m, p, q, y r son independientemente seleccionados de entre 0 y 1. 35

2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la Fórmula IIa o IIb:

3. Compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

L es alquileno C1-18; 40

R3a es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6; y

R2 es halo o haloalquilo C1.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la Fórmula IIa1:

5. Compuesto según la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

- L-R1 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de entre halo, cicloalquilo, OH, y CN;

R2 es halo o haloalquilo C1; y

R3a está seleccionado de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, y NRcRd, en el 5 que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(O)Rb.

6. Compuesto según la reivindicación 4 ó 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

- L-R1 es alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halo;

R2 es halo; y 10

R3a es seleccionado de H, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la Fórmula IIb1:

8. Compuesto según la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que –L-R1 15 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de entre halo, cicloalquilo, OH, y CN; y R2 es halo o haloalquilo C1.

9. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta la Fórmula IIIa:

20

10. Compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

- L-R1 es alquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de entre halo, cicloalquilo, OH, y CN;

R2 es halo o haloalquilo C1; y

R3b es seleccionado de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Cy1, ORa, SRa, S(O)Rb, S(O)2Rb, y NRcRd, en el que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, C(O)NRcRd, C(O)ORa, halo, ORa, NRcRd, NRcC(O)NRcRd, y NRcC(O)Rb.

11. Compuesto según la reivindicación 9 ó 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que -L-R1 es alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halo; R2 es halo; y R3b es seleccionado de entre H, alquilo 5 C1-3 y haloalquilo C1-3.

12. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:

6-pentil-8-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

6-butil-8-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

6-butil-3-metil-8-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona; 10

8-bromo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-butil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-butil-3-metil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-tetrazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-pentil-8-fenil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 15

2-bromo-8-metil-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-pentil-8-piridin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-pentil-8-piridin-3-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-bromo-3-metil-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bencil-2-bromo-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 20

2-bromo-4-pentil-8-pirimidin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-pentil-3-pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-pentil-8-(trifluormetil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-pentil-3-(trifluormetil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

trifluoracetato de 8-cloro-6-pentil-3-pirimidin-4-il-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona; 25

2-cloro-8-metil-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

trifluoracetato de 2-cloro-4-pentil-8-pirimidin-4-il-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-[2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-2-bromo-4-butil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-[2-(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-4-butil-2-cloro-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

trifluoracetato de 2-bromo-4-butil-8-[(4-piridin-4-ilfenoxi)metil]-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 30

4'-[(2-bromo-4-butil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-8-il)metoxi]bifenil-3-carbonitrilo;

trifluoracetato de 2-bromo-4-butil-8-[(4-piridin-3-ilfenoxi)metil]-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-pentil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-butil-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-cloro-8-metil-4-propil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 35

2-bromo-8-metil-4-propil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

4-butil-2-cloro-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-pentil-3-metil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-isobutil-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

5-(8-bromo-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-6(7H)-il)pentanonitrilo; 40

8-bromo-6-(3,3,3-trifluorpropil)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-(2-ciclohexiletil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

8-bromo-6-(3-metilbutil)-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona;

2-bromo-8-metil-4-(4,4,4-trifluorbutil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-8-metil-4-(5,5,5-trifluorpentil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 45

2-bromo-8-metil-4-(3,3,3-trifluorpropil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-(4-fluorbutil)-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-(5-fluorpentil)-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-(3-fluorpropil)-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

bromo-4-butil-8-(4-metoxifenil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-butil-8-(4-hidroxifenil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; 5

2-bromo-4-butil-8-(4-metoxibencil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona;

2-bromo-4-butil-8-(4-hidroxibencil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona; y

2-bromo-4-butil-8-(metoximetil)-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-ona,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Compuesto según la reivindicación 12, que es 4-butil-2-cloro-8-metil-1,4-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-10 i]purin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

15. Método de modulación del receptor HM74a que comprende poner en contacto dicho receptor HM74a con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, con la excepción de los métodos para el tratamiento del 15 cuerpo animal o humano mediante terapia.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su utilización en terapia.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el tratamiento de una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad está asociada al receptor HM74a.

18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que dicha enfermedad está asociada a FFA en plasma 20 elevados.

19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que dicha enfermedad es dislipidemia, lipodistrofia asociada a terapia antirretroviral altamente activa (HAART), resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico, aterosclerosis, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, obesidad, índice de masa corporal (IMC) elevado, circunferencia de cintura elevada, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatosis hepática, o hipertensión. 25