Compuestos de acuerdo con la fórmula I: **Fórmula** incluyendo enantiómeros,

diastereómeros, solvatos y sales de los mismos, en la que X1 se selecciona entre -SO2-, -CO-, **Fórmula** -C=N(CO2alquil)- y -C=N(COalquil)-; m y p son ambos 2; J es un enlace o alquileno C1-4; R2 es heterociclo, (heteroaril)alquilo, arilo, (aril)alquilo, (heterociclo)alquilo, alquilo o cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; R4 se selecciona entre H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroalquilo o arilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos T , T2 o T3; R5 se selecciona entre alquilo o -alquil(NR R ), donde cada uno de R y R se selecciona independientemente entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo; o R y R , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros; R3 se selecciona entre **Fórmula** o en los que Z se selecciona entre O, S o NR ; donde R es hidrógeno, alquilo, CN, NO2, SO2alquilo, CO2alquilo o COalquilo; X3 se selecciona entre -O-, -S- o -NH; R se selecciona entre -NR R , -alquil-NR R , alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; R6' se selecciona entre alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; cada uno de R7, R8 y R9 se selecciona independientemente entre-H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (hateroariloxi)alquilo, (ciano) alquilo, (alquenil)alquilo, (alquinil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo; arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, -C(O)R , -CO2R , -C(O)-NR R , o cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno o más grupos T1, T2 o T3; cada uno de R y R se selecciona independientemente entre H, alquilo, hidroxi20 , alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; o R y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado que pude estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; Rx es uno o más sustituyentes opcionales, unidos a cualquier átomo de carbono disponible del anillo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre T1, T2 o T3; cada uno de T1, T2 y T3 se selecciona independientemente entre (1) hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, - OR12 , -S R12 , -CHO, -COOH, -COOR12 , -OCO-R12 , -CO-R12 , -CON(R12)(R12), - CONH2, -SONH2, -SO2NH2, -NH2, -SO3H, -SO2-R12 , -SO2-N-(R12)(R12), - N(R12)(R12) o CF3; (2) -OH; (3) -SH; (4) halo, (5) ciano, y (6) nitro; 12 R se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; en la que, a menos que se indique otra cosa, alquilo denota alquilo C1-C12; alquenilo denota alquenilo C2-C12; alquinilo denota alquinilo C2-C12; arilo denota un anillo hidrocarburo mono-, bi- o tricíclico, aromático, que tiene de 6 a 12 miembros; cicloalquilo denota grupos de anillo hidrocarburo mono-, bi- o tricíclico, saturados, que tienen de 3 a 15 átomos de carbono; cicloalquenilo denota grupos de anillo mono-, bi- o tricíclico, parcialmente insaturados, que tienen de 3 a 15 átomos de carbono; alcoxi denota alcoxi C1-C12; heteroarilo denota un sistema de anillos aromático, monocíclico de 3 a 13 miembros, bicíclico de 7 a 17 miembros o tricíclico de 10 a 20 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene carbono, en el que cada anillo que contiene un heteroátomo tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y heterociclo denota un sistema de anillos totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, monocíclico de 3 a 13 miembros por anillo, bicíclico de 7 a 17 miembros por anillo o tricíclico de 10 a 20 miembros por anillo, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, en el que cada anillo que contiene un heteroátomo tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionado entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados; y amino denota -NRaRb en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo; o Ra y Rb, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros

CAMPO DE APLICABILIDAD DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a compuestos que actúan, por ejemplo, como profármacos de compuestos de piperidina útiles como inhibidores de los canales de potasio, en particular los que tienen función selectiva auricular para la prevención y tratamiento de arritmias cardiacas. A este respecto, los inhibidores de los canales de potasio de interés son los que actúan como inhibidores de la subfamilia Kv1 de los canales de K+ activados por voltaje, en particular, inhibidores de los canales de Kv1.5 que se han unido a corriente rectificadora de K+ retardada de activación ultra rápida, también conocida como IKur.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Fibrilación auricular (FA) y aleteo auricular son las arritmias cardiacas más comunes en la práctica clínica y es probable que su frecuencia aumente con el envejecimiento de la población. En la actualidad, la FA afecta a más de 1 millón de americanos anualmente, representa más del 5% de todas las admisiones para enfermedades cardiovasculares y causa más de 80.000 accidentes cerebrovasculares cada año en los Estados Unidos. Aunque la FA rara vez es una arritmia letal, es responsable de una morbilidad considerable y puede conducir a complicaciones tales como el desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva o tromboembolia. Los fármacos antiarrítmicos de Clase I y Clase III disponibles en la actualidad reducen la tasa de recurrencia de FA, pero son de uso limitado debido a una diversidad de efectos potencialmente adversos que incluyen proarritmia ventricular. Debido a que la terapia actual es inadecuada y cargada de efectos secundarios, existe una clara necesidad de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.

Los agentes antiarrítmicos de clase III son fármacos que causan una prolongación selectiva de la duración del potencial de acción sin disfunción cardiaca significativa. Los fármacos disponibles en esta clase son limitados en número. Se ha mostrado que ejemplos tales como el sotalol y amiodarona poseen interesantes propiedades de Clase III (Singh B.N., Vaughan Williams E.M. “A Thrid Class of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracelullar Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, de MJ 1999 y AH 3747 “Br J. Pharmacol 1970; 39:675-689 y Singh B.N. Vaughan Williams E. M., “The Effect of Amiodarone, A New anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle”, Br J. Pharmacol 1970; 39:657-667), pero no son agentes selectivos de Clase III. El sotalol también posee efectos de Clase II que pueden causar disfunción cardiaca y está contraindicado en ciertos pacientes propensos. La amiodarona tampoco es un agente antiarrítmico selectivo de Clase III porque posee múltiples acciones electrofisiológicas y está gravemente limitado por efectos secundarios (Nademanee, K. “The Amiodarone Odessey”. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20:10631065.). Se espera que los fármacos de esta clase sean eficaces en la prevención de fibrilación ventricular. No se considera que los agentes selectivos de Clase III, por definición, causen disfunción miocárdica o una inducción de arritmias debido a la inhibición de la conducción del potencial de acción como se ha visto con agentes antiarrítmicos de Clase I.

Los agentes de Clase III aumentan la resistencia miocárdica mediante una prolongación de la duración del potencial de acción cardíaco. Teóricamente, la prolongación del potencial de acción cardíaco puede conseguirse mediante el aumento de las corrientes internas (es decir, corrientes de Na+ o Ca2+, en lo sucesivo en el presente documento INa e ICa, respectivamente) o mediante la reducción de las corrientes de potasio (K+) repolarizantes exteriores. La corriente rectificadora de K+ retardada (IK) es la principal corriente externa implicada en el proceso global de repolarización durante la meseta del potencial de acción, mientras que las corrientes de K+ externa transitoria (Ito) e interna rectificadora (IKl) son responsables de las fases inicial y final rápidas de repolarización, respectivamente. Estudios electrofisiológicos celulares han demostrado que IK consiste en tres subtipos de corrientes de K+ farmacológica y cinéticamente distintas, IKu (que se activa y desactiva rápidamente) e IKs (que se activa y desactiva lentamente) (Sanguinetti y Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivy To Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1990, 96:195-215). Además, se cree que la corriente IKur de K+ de activación ultra rápida representa el equivalente nativo de un canal de potasio clonado, indicado como Kv1.5. Aunque está presente en la aurícula humana, parece estar ausente en el ventrículo humano. Debido a que se activa rápidamente y debido a la inactivación lenta correspondientemente limitada, se cree que IKur contribuye significativamente a repolarización en la aurícula humana. Por consiguiente, un agente que bloquea específicamente IKur prolongaría la resistencia y retardaría la repolarización de la aurícula humana en el caso de una arritmia cardiaca, aunque al mismo tiempo no causaría retardos en la repolarización ventricular. Como resultado, las despolarizaciones posteriores arritmogénicas y el síndrome de QT largo adquirido que se observa durante el tratamiento con agentes antiarrítmicos de Clase III convencionales también podrían evitarse. El efecto de IKur en el retardo de la repolarización de la aurícula humana también prevendría la aparición de fibrilaciones auriculares y arritmias.

En miocitos auriculares humanos intactos se ha identificado una corriente IKur rectificadora de K+ retardada con activación ultra rápida que también se conoce como la corriente externa sostenida, Isus o Iso y esta corriente tiene propiedades y cinética idénticas a las expresadas por el clon del canal de K+ humano (hKv1.5, HK2) cuando se aísla de corazón humano y se expresa de forma estable en líneas celulares humanas (HEK-293). (Wang y col., 1993, Circ Res. 73:1061-1076; Fedida y col., 1993, Circ Res. 73:210-216; Snyders y col., 1993, J Gen Physiol 101:513-543) y originalmente clonadas de cerebro de ratón (Swanson y col., 10, Neuron 4:929-939). Aunque en la actualidad se encuentran disponibles en el mercado diversos agentes antiarrítmicos, los que tienen eficacia satisfactoria y un alto margen de seguridad no se han obtenido. Por ejemplo, los agentes antiarrítmicos de Clase I de acuerdo con el esquema de clasificación de Vaughan-Williams (“Classification Of Antiarrhythmic Drugs: en: Cardiac Arrhythmias, editado por: E. Sandoe E. Flensted-Jensen, K. Olesen, Suecia, Astra, Sodertalje, págs. 449-472, 1981) que provocan una inhibición selectiva de la velocidad máxima de ascenso del potencial de acción (Vmáx) son inadecuados para prevenir la fibrilación ventricular. Además, tienen problemas con respecto a seguridad, concretamente, provocan una disfunción de la capacidad contráctil del miocardio y tienen tendencia a inducir arritmias debido a una inhibición de la conducción de los impulsos. Los bloqueantes de beta adrenoceptores y antagonistas del calcio que pertenecen a las Clases II y IV, respectivamente, tienen un defecto en tanto que sus efectos se limitan a un cierto tipo de arritmia o están contraindicados debido a sus propiedades de disfunción cardiaca en ciertos pacientes con enfermedades cardiovasculares. Su seguridad, sin embargo, es mayor que la de los agentes antiarrítmicos de la Clase I.

Se ha mostrado que existen anomalías inmunorreguladoras en una amplia diversidad de enfermedades inflamatorias autoinmunes y crónicas, incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus tipo I y II, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple y otros trastornos tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma. Aunque la patogenia subyacente de cada una de estas afecciones puede ser bastante diferente, tienen en común la aparición de una diversidad de auto anticuerpos y linfocitos autorreactivos. Dicha autorreactividad puede deberse, en parte, a una pérdida de los controles homeostáticos bajo los que funciona el sistema inmune normal. De forma similar, después de un trasplante de médula ósea o de un órgano, los linfocitos huésped reconocen los antígenos del tejido extraño y comienzan a producir anticuerpos que conducen a un rechazo de injerto contra huésped.

Un resultado final de un proceso autoinmune o de rechazo es la destrucción del tejido debida a células inflamatorias y los mediadores que liberan. Los agentes anti-inflamatorios tales como...

1. Compuestos de acuerdo con la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

incluyendo enantiómeros, diastereómeros, solvatos y sales de los mismos, en la que X1 se selecciona entre -SO2-, -CO-,

**(Ver fórmula)**

- C=N(CO2alquil)-y -C=N(COalquil)-; m y p son ambos 2; J es un enlace o alquileno C1-4; R2 es heterociclo, (heteroaril)alquilo, arilo, (aril)alquilo, (heterociclo)alquilo, alquilo o cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; R4 se selecciona entre H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroalquilo o arilo,

12 35cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos T, To T; Rse

1516 15 16

selecciona entre alquilo o -alquil(NRR), donde cada uno de Ry Rse selecciona

15 16

independientemente entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo; o Ry R, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros; R3 se selecciona entre

**(Ver fórmula)**

1 1313

en los que Zse selecciona entre O, S o NR; donde Res hidrógeno, alquilo, CN, 5 NO2, SO2alquilo, CO2alquilo o COalquilo; X3 se selecciona entre -O-, -S-o -NH;

6 6989

Rse selecciona entre -NRR, -alquil-NRR, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; R6' se selecciona entre alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo

o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3; cada uno de R7, R8 y R9 se selecciona independientemente entre-H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (hateroariloxi)alquilo, (ciano) alquilo, (alquenil)alquilo, (alquinil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo; arilo, (aril)alquilo, heteroarilo,

10101011

(heteroaril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, -C(O)R, -CO2R, -C(O)-NRR, o cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno o más grupos T1, T2 o T3;

10 11

cada uno de Ry Rse selecciona independientemente entre H, alquilo, hidroxi,

alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3;

10 11

o Ry Rjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado que pude estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o T3;

Rx

es uno o más sustituyentes opcionales, unidos a cualquier átomo de carbono disponible del anillo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre T1, T2 o T3; cada uno de T1, T2 y T3 se selecciona independientemente entre

(1) hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil)alquilo, arilo,

Rse selecciona entre alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo, cada uno de

los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 o

T3; en la que, a menos que se indique otra cosa, alquilo denota alquilo C1-C12; alquenilo denota alquenilo C2-C12; alquinilo denota alquinilo C2-C12; arilo denota un anillo hidrocarburo mono-, bi-o tricíclico, aromático, que tiene de 6 a 12 miembros; cicloalquilo denota grupos de anillo hidrocarburo mono-, bi-o tricíclico, saturados, que tienen de 3 a 15 átomos de carbono; cicloalquenilo denota grupos de anillo mono-, bi-o tricíclico, parcialmente insaturados, que

tienen de 3 a 15 átomos de carbono; alcoxi denota alcoxi C1-C12; heteroarilo denota un sistema de anillos aromático, monocíclico de 3 a 13 miembros, bicíclico de 7 a 17 miembros o tricíclico de 10 a 20 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene carbono, en el que cada anillo que contiene un heteroátomo tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y heterociclo denota un sistema de anillos totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, monocíclico de 3 a 13 miembros por anillo, bicíclico de 7 a 17 miembros por anillo o tricíclico de 10 a 20 miembros por anillo, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, en el que cada anillo que contiene un heteroátomo tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionado entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados; y amino denota -NRaRb en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo; o Ra y Rb, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que R2 es arilo sustituido con uno

o más grupos T1, T2 o T3, al menos uno de los cuales es F.

**(Ver fórmula)**

en las que cada uno de T1, T2 y T3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo o heteroalquilo;

X1 se selecciona entre -SO2-, -CO-,

**(Ver fórmula)**

- C=N(CO2alquil)-y -C=N(COalquil)-; X2 se selecciona entre -alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 o amino.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-[1-butirilsulfamoil-4-(3fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida:

**(Ver fórmula)**

10 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es clorhidrato de N-[1-(2-aminoacetilsulfamoil)-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida:

**(Ver fórmula)**

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-(1-acetilsulfamoil-4-fenil15 piperidin-4-ilmetil)-2-metoxi-benzamida:

**(Ver fórmula)**

7. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para

su uso en terapia.

8. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 7 para su uso para proporcionar

una cantidad fisiológicamente eficaz de un inhibidor de los canales de potasio a un sujeto 5 mamífero.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el compuesto se administra junto con uno

o más componentes seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de angiotensina II, agentes trombolíticos, bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas de receptores de tromboxano, miméticos de prostaciclina e inhibidores de fosfodiesterasa.

10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que dicho compuesto se administra junto con uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en anti-arrítmicos, antihipertensivos, anti-trombolíticos, anticoagulantes, inhibidores de HMG-CoA reductasa, antidiabéticos, miméticos de tiroides, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y glucósidos cardiacos.

20 11. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula le

**(Ver fórmula)**

en la que R2, J y R3 son como se han definido en la reivindicación 1, con 25 (i) un compuesto de fórmula LG-X1-NH-R4 en la que LG es un grupo saliente o

(ii) un cloroformiato que después puede hacerse reaccionar adicionalmente con

un compuesto de fórmula R4NH2; b) para formar un compuesto de fórmula II

**(Ver fórmula)**

y c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula R5

HalHal

C(O)X, en la que Xes un halógeno seleccionado entre Cl, Br o F; para formar un 5 compuesto de fórmula I.

3 11

12. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que J-Res -CH2-NH-Ry Rse selecciona entre el grupo que consiste en-C(=O)arilo, -C(=O)heteroarilo, arilo, heteroarilo, CH2-arilo y -CH2-heteroarilo.

13. El procedimiento de la reivindicación 12 en el que X1 es -SO2-.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo

con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un soporte o vehículo farmacéuticamente 15 aceptable.