Un compuesto de formula general (II):**Fórmula** en la que X es O o S,

Y es O o S, Z es O o S, R1 es alquilo de C1-6, preferiblemente n-alquilo, por ejemplo, n-pentilo o n-hexilo, y uno de R2 y R3 es H, y el otro de R3 y R2 es un resto de aminoacido de la formula siguiente, en la cual R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de C1-2 o una sal o hidrato aceptable farmaceuticamente del mismo

La presente invención se refiere a derivados éster de ciertos análogos nucleósidos que tienen uso terapéutico en la profilaxis y tratamiento de infecciones víricas tales como, por ejemplo, las causadas por el virus Varicella Zoster (VZV). El virus Varicella Zoster es el agente etiológico en la varicela y el herpes zoster, que puede causar considerables enfermedades y sufrimientos en humanos. La invención proporciona igualmente una composición farmacéutica que comprende un derivado éster de este tipo, y el uso de dicho derivado en el tratamiento o la profilaxis de infección vírica.

La Patente WO 01/83501 A1 describe ciertos análogos de nucleósidos con potente actividad contra el virus Varicella Zoster (VZV), teniendo dichos análogos de nucleósidos la fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

Ar es un sistema de anillo aromático, opcionalmente substituido, comprendiendo el sistema de anillo aromático un anillo aromático de seis átomos o dos anillos aromáticos de seis átomos fusionados:

R8 y R9 están cada uno seleccionados independientemente entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógenos, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, alquiloxi, ariloxi, tiol, alquiltiol, ariltiol, arilo;

Q está seleccionado entre el grupo que comprende O, S y CY2, en donde Y puede ser el mismo o diferente y está seleccionado entre H, alquilo y halógenos;

X está seleccionado entre el grupo que comprende O, NH, S, N-alquilo, (CH2), en donde m es 1 a 10, y CY2 en donde Y puede ser el mismo o diferente y está seleccionado entre H, alquilo y halógenos;

Z está seleccionado entre el grupo que comprende O, S, NH, y N-alquilo;

U'' es H y U' está seleccionado entre H y CH2T, o U' y U'' están unidos con el fin de formar un resto de anillo incluyendo Q, en el que U'-U'' conjuntamente está respectivamente seleccionado entre el grupo que comprende CTH-CT'T'' y CT=CT', con el fin de proporcionar restos de anillos seleccionados entre el grupo que comprende:

**(Ver fórmula)**

en el que T está seleccionado entre el grupo que comprende OH, H, halógenos, O-alquilo, O-acilo, O-arilo,

CN, NH2 y N3; T' está seleccionado entre el grupo que comprende H y halógenos y, cuando están presentes más de un T', estos pueden ser el mismo o diferentes;

T'' está seleccionado entre el grupo que comprende H y halógenos; y W está seleccionado entre el grupo que comprende H, un grupo fosfato, y una sal, derivado o pro-fármaco aceptable farmacológicamente del mismo; con la condición de que cuando T es OAc y T' y T'' están presentes y son H, Ar no es 4-(2-benzoxazolil)fenilo.

Los Compuestos 1 y 2 que figuran más adelante, son compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la Patente WO 01/83501 A1:

**(Ver fórmula)**

Compuesto 1 Compuesto 2

5 Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos para el tratamiento o la profilaxis de infecciones víricas, especialmente las causadas o exacerbadas por el virus Varicella Zoster (VZV).

Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos para el tratamiento de dichas infecciones víricas, teniendo dichos compuestos biodisponibilidades mejoradas.

Otro objeto más de la presente invención es proporcionar dichos compuestos que tienen propiedades farmacocinéti10 cas ventajosas.

Un objeto diferente de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de dichos compuestos.

En consecuencia. de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula general (II):

15 en laqueXes O o S, Yes O o S, Z es O oS, R1 es alquilo de C1-6, preferiblemente n-alquilo, por ejemplo, n-pentilo o n-hexilo, y 20 uno de R2 y R3 es H, y el otro de R3 y R2 es un resto de aminoácido de la fórmula siguiente,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la cual R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de C1-2 o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.

R6 y R7 son preferiblemente ambos H.

En algunas realizaciones, uno de R2 o R3 puede ser valina, leucina, isoleucina o alanina. Preferiblemente, R2 o R3 es valina. Se entiende que el éster de valina de la presente invención puede ser tanto L-valina, D-valina, como D,L-valina. Además, X, Y y Z son preferiblemente todos ellos O. Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención son

**(Ver fórmula)**

Compuesto 3 Compuesto 5

o la sal clorhidrato de estos compuestos. Debe resaltarse que los Compuestos 3 y 5 son los ésteres de valina de los grupos 3'-y 5'-hidroxi respectivamente del Compuesto 1. Un compuesto particularmente preferido adicional de acuerdo con la presente invención es

**(Ver fórmula)**

Compuesto 6

15 De acuerdo con un aspecto diferente de la presente invención, se proporciona un procedimiento de síntesis de un compuesto de la invención, comprendiendo dicho procedimiento la esterificación de un compuesto de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

con un resto de aminoácido protegido de la fórmula siguiente (IV):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, X, Y y Z y R4, R5, R6 y R7 son tal como se han definido anteriormente. El éster resultante del procedimiento anterior puede hacerse reaccionar opcionalmente con acido para formar una sal aceptable farmacéuticamente.

El grupo α-amino está protegido de manera adecuada durante la reacción de esterificación. En algunas realizaciones, en donde R6 y R7 son ambos H, dicho aminoácido puede protegerse usando un grupo de protección 3,9fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Otros grupos de protección son conocidos y están disponibles para los expertos en la técnica.

**(Ver fórmula)**

El grupo Fmoc puede introducirse bajo las condiciones de Schotten-Baumen. Es excepcionalmente estable frente a ácidos. La escisión de este grupo puede catalizarse mediante una base (amoníaco, piperidina, morfolina, DBU) mediante un mecanismo de β-eliminación E1. Preferiblemente, la esterificación se lleva a cabo bajo las condiciones de Mitsunobu (Mitsunobu, Synthesis, pág. 128, (Enero 1981):

**(Ver fórmula)**

La sal clorhidrato puede prepararse mediante tratamiento del éster (V) con una solución de HCl en THF. Preferiblemente, R1 es n-pentilo o n-hexilo, X, Y y Z son todos O, y R4 y R5 son ambos metilo.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención, y sus sales hidrocloruro, por ejemplo, el Compuesto 6 (véase más adelante), tienen propiedades farmacocinéticas (PK) ventajosas y biodisponibilidad mejorada comparada con el Compuesto 1 de la Patente WO 01/83501 A1.

**(Ver fórmula)**

Compuesto 6

La biodisponibilidad es frecuentemente un factor clave en la aplicación práctica de un fármaco como un agente terapéutico y los compuestos que demuestran PK y/o solubilidad potenciada, tienen generalmente potencia mejorada in vivo sobre los compuestos con propiedades PK menos favorables, incluso aunque su potencia in vitro puede ser similar. Dichos compuestos, es decir, derivados de compuestos activos in vitro conocidos, se les denomina frecuentemente como pro-fármacos. El Compuesto 5 y su sal clorhidrato el Compuesto 6, son ejemplos de dos de dichos pro-fármacos.

Los Compuestos 5 y 6 se ensayaron para determinar su actividad antivírica tal como se describe más adelante y se encontró que eran activos. Además, se llevó a cabo un estudio comparativo del comportamiento farmacocinético de los Compuestos 1 y 5 en un modelo de ratón, el cual demuestra la biodisponibilidad mejorada del Compuesto 5 comparada con el Compuesto 1.

Por ello, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención para uso en la profilaxis o tratamiento de una infección vírica en un cuerpo humano o animal. En algunas realizaciones, dicho compuesto puede proporcionarse para uso en el tratamiento o profilaxis de una infección con el virus Varicella Zoster.

De acuerdo con otro aspecto aún de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de infección vírica, especialmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (II):

**(Ver fórmula)**

en laqueXes O o S, Yes O o S, Z es O oS, R1 es alquilo de C1-6, preferiblemente n-alquilo, por ejemplo, n-pentilo o n-hexilo, y uno de R2 y R3 es H, y el otro de R3 y R2 es un resto de aminoácido de la fórmula siguiente,

**(Ver fórmula)**

10 en la cual R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de C1-2 o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.

2. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que R6 y R7 son ambos H.

3. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que uno de R2 o R3 es valina, leucina, isoleucina

o alanina.

15 4. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en el que R2 o R3 es valina.

5. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 4, en el que dicha valina es L-valina, D-valina o D,Lvalina.

6. Un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X, Y y Z son preferiblemente todos ellos O.

20 7. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que R1 es n-alquilo.

8. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 7, en el que R1 es n-pentilo o n-hexilo.

9. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1, el cual es:

**(Ver fórmula)**

Compuesto 3,

**(Ver fórmula)**

Compuesto 5,

o la sal clorhidrato del Compuesto 3 o del Compuesto 5.

10. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1, el cual es:

**(Ver fórmula)**

Compuesto 6

11. Un procedimiento de síntesis de un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, 10 comprendiendo dicho procedimiento la esterificación de un compuesto de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

con un resto de aminoácido protegido de la fórmula siguiente (IV),

**(Ver fórmula)**

en la que R1, X, Y y Z son tal como se han definido en la reivindicación 1, y en la que R4, R5, R6 y R7 son tal como se 5 han definido en la reivindicación 2 y, opcionalmente, después de esto, la reacción del éster resultante con ácido para formar una sal aceptable farmacéuticamente.

12. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 11, en el que R6 y R7 son ambos H, y dicho grupo αamino está protegido durante la reacción de esterificación mediante un grupo de protección 3,9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).

13. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que dicha esterificación se lleva a cabo bajo las condiciones de Mitsunobu.

14. Un procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 11-13, que comprende además el tratamiento del éster con una solución de HCl para formar la sal clorhidrato.

15. Un procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en el que R1 es n-pentilo o 15 n-hexilo, X, Y y Z son todos ellos O, y R4 y R5 son ambos metilo.

16. Un procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en la profilaxis o tratamiento de una infección vírica en un cuerpo humano o animal.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en combinación con un excipiente aceptable farmacéuticamente.