DERIVADOS DE MORFINANO PARA SU USO COMO AGENTES ANTITUSIVOS.

Derivados de morfinano para su uso como agentes antitusivos Campo técnico La presente invención hace referencia a un antitusivo que comprende como un ingrediente efectivo un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil para terapia o profilaxis de la tos. Técnica anterior Los antitusivos se usan ampliamente para terapia de tos asociada con trastornos respiratorios tales como resfriado (síndrome del resfriado común), bronquitis y neumonía. Los antitusivos se pueden clasificar en dos grupos de antitusivos centrales, los que actúan en el centro de la tos, y antitusivos periféricos. La mayoría de los antitusivos utilizados actualmente son los antitusivos centrales, y pueden clasificarse adicionalmente en antitusivos no narcóticos y antitusivos narcóticos. Como antitusivos no narcóticos se usan frecuentemente hibenzato de tipepidina, bromhidrato de dextrometorfano y similares. Sin embargo, a menudo causan somnolencia, mareo, dolor de cabeza o similares actuando sobre otros objetivos aparte del centro de la tos y tienen menos eficacia que los narcóticos, y así no inducen un efecto antitusivo suficiente. Como antitusivos narcóticos, el fosfato de codeína, el fosfato de dihidrocodeína y similares se usan comúnmente y como resultado de ello se puede esperar eficacia relativamente más alta. Sin embargo, también acompañan efectos secundarios tales como estreñimiento, náuseas, vómitos, dolor de cabeza y somnolencia y causan tolerancia, dependencia y abuso de drogas, lo que también es problemático. Aunque el fosfato de codeína y el fosfato de dihidrocodeína tienen el esqueleto de morfinano, la posición 6 de los mismos está sustituida con un grupo hidroxi y difiere del compuesto de acuerdo con la presente invención, que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno en la posición 6 de los mismos. Entre los compuestos de morfinano que tienen un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno en las posiciones 6 de los mismos, ya se ha comunicado que los compuestos cíclicos aminosustituidos tienen efectos antitusivos (Bibliografía de Patentes 1, 2 y 3). Además, se revelan las estructuras químicas de algunos compuestos entre los compuestos de morfinano, que tienen imidosustituyentes cíclicos en la posición 6 de los mismos, aunque el efecto antitusivo de ellos no esté indicado directamente (Bibliografía no de Patentes 1, 2 y 3). Por otro lado, se ha revelado que el compuesto de acuerdo con la presente invención tiene un efecto terapéutico sobre micción frecuente e incontinencia urinaria (Bibliografía de Patentes 4), prúrito (Bibliografía de Patentes 5), y dolor (Bibliografía de Patentes 6) (el uso terapéutico contra el dolor se reveló después de la fecha de prioridad de la presente solicitud). Sin embargo, ninguna de estas revelaciones concluye que los compuestos de acuerdo con la presente invención tenga un efecto antitusivo destacable con pocos efectos secundarios, de tal forma que puedan ser útiles como antitusivos. Bibliografía de Patentes 1: Publicación de Patente Japonesa (Kokoku) N.º 41-18824. Bibliografía de Patentes 2: Publicación de Patente Japonesa (Kokoku) N.º 41-18823. Bibliografía de Patentes 3: Publicación International WO 95/03308. Bibliografía de Patentes 4: Publicación Internacional WO 2004/033457 (Publicación Europea EP1555266). Bibliografía de Patentes 5: Publicación Internacional WO 2005/094826. Bibliografía de Patentes 6: Publicación Internacional WO 2006/049248. Bibliografía no de Patentes 1: Simon C. y cols., Tetraedron, 50, 9757-9768, 1994. Bibliografía no de Patentes 2: Sayre L. M. y cols., J. Med. Chem., 27, 1325-1335, 1984. Bibliografía no de Patentes 3: Simon C. y cols., Synth. Commun., 22, 913-921, 1992. Campo de la invención Problemas que la invención intenta solucionar Un objeto de la presente invención es proporcionar un antitusivo que comprende como un ingrediente efectivo un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno o una sal de adición de ácido 2   farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil para terapia o profilaxis de la tos. Medios para resolver el problema Los autores de la presente invención presentes estudiaron intensivamente para alcanzar el objetivo anteriormente descrito de descubrir que los compuestos que tienen un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno en una posición específica de la estructura de morfinano tienen un efecto antitusivo excelente y los efectos secundarios de los mismos son pequeños, completando de este modo la presente invención. Es decir, la presente invención proporciona un antitusivo que comprende como un ingrediente efectivo un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula (I): [donde R 1 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cialoalquenilalquilo C5-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5), tienilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5) o piridilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5); R 2 y R 3 representan por sí mismos, hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; -X- representa alquileno, alquenileno o alquinileno C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en ellos pueden reemplazarse por (a) átomo(s) de nitrógeno, oxígeno y/o azufre) constituyendo una parte de la estructura de anillo; Y representa enlace de valencia, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(-R 4 ) -, -C(=O)-N(-R 4 )-, o, -C(=S)-N(-R 4 )-; R 4 representa hidrógeno o alquilo C1-C5; k representa un número entero de 1 a 8; el/los R 5 representa(n) un sustituyente/sustituyentes en el número de k en la estructura de anillo, que representa(n) independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, alquilideno C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, cicloalquilalquilideno C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquilideno C7-C13, ariloxi C6-C12, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, (CH2)pSR 7 , (CH2)pS(O)R 7 , (CH2)pS(O2)R 7 , (CH2)pOR 7 , (CH2)pC(=O)R 7 , (CH2)pOC(=O)R 7 , (CH2)pCO2R 7 , (CH2)pS(O)NR 8 R 9 , (CH2)pS(O2)NR 8 R 9 , (CH2)pC(=O)NR 8 R 9 , (CH2)pNR 8 R 9 , (CH2)pN(R 8 )C(=O)R 9 , o (CH2)pN(R 8 )S(O2)R 9 , o entre los R 5 en el número de k, dos R 5 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre conjuntamente representan un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido, dos R 5 unidos al mismo átomo de carbono conjuntamente representan un átomo de azufre para formar tiocarbonilo (con la condición de que, en el caso donde Y es enlace de valencia, el carbonilo así formado no se una directamente a un átomo de nitrógeno que se una a esqueleto de morfinano), cuatro R 5 unidos al mismo átomo de carbono conjuntamente representan dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R 5 en el número de k, dos R 5 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente benzo, pirido, nafto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano o ciclohepteno, cada uno de los grupos anteriormente mencionados desde benzo hasta ciclohepteno está no sustituido o sustituido con 1 o más R 6 , en los que el/los R 6 por sí mismo(s), representa(n) flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, (CH2)pSR 7 , (CH2)pS(O)R 7 , (CH2)pS(O2)R 7 , (CH2)pOR 7 , (CH2)pC(=O)R 7 , (CH2)pOC(=O)R 7 , (CH2)pCO2R 7 , (CH2)pS(O)NR 8 R 9 , (CH2)pS(O2)NR 8 R 9 , (CH2)pC(=O)NR 8 R 9 , (CH2)pNR 8 R 9 , (CH2)pN(R 8 )C(=O)R 9 , o (CH2)pN(R 8 )S(O2)R 9 ; 3   p representa un número entero de 0 a 5; R 7 , R 8 y R 9 representan por sí mismos hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13; R 10 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, aralquilo C7-C13, (CH2)pOR 7 o (CH2)pCO2R 7 (donde p y R 7 representan los mismos significados según se describen anteriormente); R 11 y R 12 se unen para formar -O-, -S- o -CH2-, o R 11 representa hidrógeno y R 12 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; y R 13 y R 14 conjuntamente representan oxo, o R 13 representa hidrógeno y R 14 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1- C5 o alcanoiloxi C1-C5; y la Fórmula (I) incluye (+), (-) y (±) isómeros] o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también proporciona un uso del derivado de morfinano que tiene el sustituyente cíclico que contiene nitrógeno de acuerdo con la Fórmula (I) o con la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende como un ingrediente efectivo un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula (I): [donde R 1 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5), tienilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5) o piridilalquilo (donde el número de átomos de carbono en el resto alquilo es 1 a 5); R 2 y R 3 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; -X- representa alquileno, alquenileno o alquinileno C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en ella pueden reemplazarse por (a) átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre) constituyendo una parte de la estructura del anillo; Y representa enlace de valencia, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(-R 4 )-, -C(=O)-N(-R 4 ) -, o, -C(=S)-N(-R 4 )-; R 4 representa hidrógeno o alquilo C1-C5; k representa un número entero de 1 a 8; el/los R 5 representa(n) un sustituyente(s) en el número de k sobre la estructura de anillo, que independientemente representa(n) flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, alquilideno C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, cicloalquilalquilideno C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquilideno C7-C13, ariloxi C6-C12, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, (CH2)pSR 7 , (CH2)pS(O)R 7 , (CH2)pS(O2)R 7 , (CH2)pOR 7 , (CH2)pC(=O)R 7 , (CH2)pOC(=O)R 7 , (CH2)pCO2R 7 , (CH2)pS(O)NR 8 R 9 , (CH2)pS(O2)NR 8 R 9 , (CH2)pC(=O)NR 8 R 9 , (CH2)pNR 8 R 9 , (CH2)pN(R 8 )C(=O)R 9 , o (CH2)pN(R 8 )S(O2)R 9 , o entre el/los R 5 en el número de k, dos R 5 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido (con la condición de que, en el caso donde Y es enlace de valencia, el carbonilo así formado no se une directamente a un átomo de nitrógeno que está unido a esqueleto de morfinano), dos R 5 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente átomo de azufre para formar tiocarbonilo, cuatro R 5 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R 5 en el número de k, dos R 5 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente benzo, pirido, nafto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano o ciclohepteno, estando cada uno de los grupos anteriormente mencionados desde benzo hasta ciclohepteno no sustituido o sustituido con 1 ó más R 6 , en el/los que R 6 representa(n) independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, (CH2)pSR 7 , (CH2)pS(O)R 7 , (CH2)pS(O2)R 7 , (CH2)pOR 7 , (CH2)pC(=O)R 7 , (CH2)pOC(=O)R 7 , (CH2)pCO2R 7 , (CH2)pS(O)NR 8 R 9 , (CH2)pS(O2)NR 8 R 9 , (CH2)pC(=O)NR 8 R 9 , (CH2)pNR 8 R 9 , (CH2)pN(R 8 )C(=O)R 9 , o (CH2)pN(R 8 )S(O2)R 9 ; p representa un número entero de 0 a 5; R 7 , R 8 y R 9 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13; R 10 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, aralquilo C7-C13, (CH2)pOR 7 o (CH2)pCO2R 7 (donde p y   R 7 representan los mismos significados que se describen anteriormente); R 11 y R 12 están unidos para formar -O-, -S- o -CH2-, o R 11 representa hidrógeno y R 12 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; y R 13 y R 14 representan conjuntamente oxo, o R 13 representa hidrógeno y R 14 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1- C5 o alcanoiloxi C1-C5], o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un antitusivo. 2. La composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que en dicha Fórmula (I), ambos R 13 y R 14 son hidrógeno. 3. La composición que comprende como el ingrediente efectivo el derivado de morfinano que tiene el sustituyente cíclico que contiene nitrógeno o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, donde en dicha Fórmula (I), R 1 es hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7; (1) X es propenileno (-CH2-CH=CH-) y k es 2, o (2) X es -S-CH=CH-, k es 6 y cuatro R 5 unidos a dicho átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona; dos R 5 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente benzo o ciclohexeno, benzo o ciclohexeno que están no sustituidos o sustituidos con 1 o más sustituyentes R 6 ; e Y es enlace de valencia. 4. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicho Y en dicha Fórmula (I) es -C(=O)-. 5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, donde en dicha Fórmula (I), R 11 y R 12 están unidos para formar -O-. 6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, donde en dicha Fórmula (I), R 1 es hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7; k es un número entero de 2 a 8; y dos R 5 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente benzo, pirido, nafto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, o ciclohepteno, estando cada uno de los grupos anteriormente mencionados desde benzo hasta ciclohepteno no sustituidos o sustituidos con uno o más R 6 . 7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, donde en dicha Fórmula (I), R 1 es hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o alilo; R 2 y R 3 son hidrógeno, hidroxi, metoxi o acetoxi; -X- es vinileno; k es 2; dos R 5 forman conjuntamente benzo o ciclohexeno, benzo o ciclohexeno que están no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 R 6 ; el/los R 6 es/son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, fenoxi, acetoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dimetilcarbamoílo, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, amino, acetamino, acetaminometilo o metanosulfonamida; y R 10 es hidrógeno o metilo. 31