Composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de tiazolidin-4-ona de Fórmula General (I) en la cualR1 representa alquilo inferior;

alquenilo inferior; cicloalquilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-1-ilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilo; un grupo fenilo; o un grupo fenilo independientemente mono-, di- o tri-sustituido con alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o -CF3; R2 representa alquilo inferior; alilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; mono- o di-alquilamino inferior; R3 representa -O-CR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13; R4 representa hidrógeno; hidroxi; alcoxi inferior; alquilo inferior o halógeno; R5 y R6 representa cada uno independientemente alquilo inferior; R7 representa hidrógeno, alquilo inferior o hidroximetilo; R8, R9, R11 y R12 representa cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R10 representa hidrógeno o alquilo inferior; y en caso que n represente el número entero 1, R10 representa además alcoxi inferior, hidroxi, -NH2, -NHR5 o -NR5R6; R13 representa hidrógeno; alquilo inferior; hidroxicarbonil-alquilo inferior; 1-glicerilo; o 2-glicerilo; n representa el número entero 0 o 1; e isómeros configuracionales, enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diaesteroméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y la forma meso, así como también sales farmacéuticamente aceptables, complejos con solventes y formas morfológicas, y material vehículo inerte; y en la cual los términos "alquilo inferior", "alcoxi inferior", "mono- o di-alquilamino inferior" y "alquenilo inferior" tienen los siguientes significados: "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados de cadena lineal o ramificada con uno a siete átomos de carbono; "alcoxi inferior" significa un grupo R-O, en el cual R es un alquilo inferior; "mono- o di alquilamino inferior" significa un grupo R'-NH- o R'-NR''-, en el cual R' y R'' son cada uno independientemente un alquilo inferior; y "alquenilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena lineal o ramificada que comprende una unión olefínica y tres a siete átomos de carbono

Derivados de 5-(benc-(z)-iliden)tiazolidin-4-ona como agentes inmunosupresores.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiazolidin-4-ona de la Fórmula General (I) y a su uso como componentes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere asimismo a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula General (I) y su uso como agentes inmunosupresores, ya sea solos o combinados con otros tratamientos inmunosupresores.

Antecedentes de la invención

El sistema inmunológico trata de combatir un órgano trasplantado del mismo modo que combate una infección o un cáncer. Sin medicación inmunosupresora para inhibir la acción del sistema inmune, un órgano trasplantado es rechazado rápidamente y detiene su funcionamiento. Los receptores de trasplantes de órganos pueden sufrir algún rechazo de órganos aún cuando se les administre medicamentos inmunosupresores. El rechazo ocurre con mayor frecuencia en las primeras semanas luego del trasplante, pero también pueden presentarse episodios de rechazo meses o años después del trasplante. Comúnmente se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para brindar un máximo de protección contra el rechazo minimizando a la vez efectos colaterales. Los medicamentos estándar corrientes empleados para tratar el rechazo de los órganos trasplantados interfieren con vías intracelulares discretas en la activación de glóbulos blancos del tipo T o B. Son ejemplos de tales medicamentos la ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus o FK506, que interfieren con la liberación o la señalización de citoquinas; azatiopirena o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o la 15-desoxispergualina, un inhibidor de la diferenciación de los leucocitos. Los efectos beneficiosos de tales terapias están relacionados con sus amplios efectos inmunosupresores; de todos modos, la inmunosupresión generalizada que producen estos medicamentos también disminuyen las defensas del sistema inmunológico contra las infecciones y los tumores malignos. Por lo demás, los fármacos inmunosupresores estándar frecuentemente son administrados en altas dosis y pueden por sí mismos causar o acelerar daños orgánicos, tanto en el propio órgano trasplantado, como en otros órganos blancos del receptor trasplantado.

Descripción de la invención

La presente invención brinda compuestos con un potente efecto inmunosupresor de larga duración que se logra al reducir la cantidad de linfocitos T y B que circulan y se infiltran, sin afectar su maduración, memoria o expansión. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos o combinados con drogas estándar inhibidoras de la activación de las células T, para ofrecer una nueva terapia inmunosupresiva con una propensión reducida a las infecciones o tumores malignos en comparación con la terapia inmunosupresora estándar. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse combinados con dosis reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, para brindar por una parte, una efectiva actividad inmunosupresora, reduciendo por la otra el daño orgánico final asociado con dosis más elevadas de fármacos inmunosupresores estándar. Tonghui Ma et al., J. Biol. Chem., 277(40), 37235-41 (2002) da a conocer en la figura 3 B el compuesto CFTR_act-04 (es decir, 5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-3-etil-2-etilimino-tiazolidin-4-ona) que se describe por ser útil como compuesto principal en el desarrollo de fármacos para tratar la fibrosis quística. El documento EP-A-1 219 612 A1 da a conocer 2-imino-1,3-tiacinas y 2-imino-1,3-tiazolidinas como agentes inmunosupresores entre otros. Sin embargo, los compuestos dados a conocer en el documento EP-A-1 219 612 A1 difieren en estructura de los compuestos de la presente invención. Carter Percy H. et. al., PNAS, 98(21), 11879-11884 (2001) dan a conocer tiazolidin-4-onas que son inhibidores de TNF-α útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes humanas. El documento WO 2004/007491 A1 da a conocer derivados de benceno condensado con azolidinona-vinilo que se describe por útil, entre otros, para tratar trastornos autoinmunes.

Ensayo Biológico

La actividad inmunosupresora de los compuestos de la invención puede demostrarse midiendo la cantidad de linfocitos circulantes en la sangre completa de ratas, de la siguiente manera:

Se alojan ratas macho Wistar normotensas en condiciones climáticas controladas con un ciclo de 12 horas de claridad/oscuridad, teniendo libre acceso a alimento normal para ratas y agua para beber. Se recolecta sangre (0,5 ml) mediante un muestreo retro-orbital previo a la administración del fármaco y 3 y 6 h después de ello. Se efectúa el recuento de las células sanguíneas en sangre completa utilizando un citómetro Beckman-Coulter Synchron CX5 Pro. Se realizan análisis estadísticos de los recuentos de linfocitos mediante el análisis de varianza (ANOVA) utilizando Statistica (StatSoft) y el procedimiento Student-Newman-Keuls para comparaciones múltiples.

Así, los compuestos de la invención reducen la cantidad de linfocitos circulantes en la sangre completa en comparación con los valores previos a la administración del fármaco.

En la Tabla 1 se muestra el efecto en el recuento de linfocitos 6 horas después de la administración oral de 10 mg/kg de un compuesto de la presente invención a ratas Wistar macho normotensas en comparación con un grupo de animales tratados solamente con el vehículo.

En los siguientes párrafos se brindan definiciones de los diferentes radicales químicos que conforman los compuestos según la invención y se pretende aplicarlos de modo uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, salvo que una definición más amplia sea expresamente indicada de otro modo.

El término alquilo inferior, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados de cadena lineal o ramificada con uno a siete átomos de carbono, preferentemente uno a cuatro átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo inferior metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo.

El término alcoxi inferior significa un grupo R-O, en el cual R es un alquilo inferior. Son ejemplos preferidos de grupos alcoxi inferior metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxi.

El término mono- o di-alquilamino inferior significa un grupo R'-NH- o R'-NR''-, en el cual R' y R'' son cada uno independientemente un alquilo inferior. Son ejemplos preferidos de grupos mono- o di-alquilamino inferior metilamino, etilamino, N,N-dimetilamino, o N-metil-N-etil-amino.

El término alquenilo inferior, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena lineal o ramificada que comprende una unión olefínica y tres a siete átomos de carbono, preferentemente tres a cinco átomos de carbono. Son ejemplos de alquenilo inferior alilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, o but-3-enilo.

El término halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

El término cicloalquilo solo o en combinación, significa un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico saturado con 3 a 7 átomos de carbono, preferentemente tres a seis átomos de carbono. Son ejemplos de cicloalquilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

La expresión sales aceptables para uso farmacéutico incluye sales con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido metansulfonico, y similares que no son tóxicos para organismos vivos. En caso de que el compuesto de Fórmula General (I) o Fórmula General (II) sea de naturaleza ácida, la expresión incluye sales con una base inorgánica tal como una base alcalina o alcalino-térrea, p. ej. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, o con una base orgánica, tal como benzatina, colina, meglumina, y similares que tampoco son tóxicas para los organismos vivos (S.M. Berge, L. D. Bighley...

1. Composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de tiazolidin-4-ona de Fórmula General (I)

en la cual

R¹ representa alquilo inferior; alquenilo inferior; cicloalquilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-1-ilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilo; un grupo fenilo; o un grupo fenilo independientemente mono-, di- o tri-sustituido con alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o -CF₃;

R² representa alquilo inferior; alilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; mono- o di-alquilamino inferior;

R³ representa -O-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-(CR¹¹R¹²)_n-O-R¹³;

R⁴ representa hidrógeno; hidroxi; alcoxi inferior; alquilo inferior o halógeno;

R⁵ y R⁶ representa cada uno independientemente alquilo inferior;

R⁷ representa hidrógeno, alquilo inferior o hidroximetilo;

R⁸, R⁹, R¹¹ y R¹² representa cada uno independientemente hidrógeno o metilo;

R¹⁰ representa hidrógeno o alquilo inferior; y en caso que n represente el número entero 1, R¹⁰ representa además alcoxi inferior, hidroxi, -NH₂, -NHR⁵ o -NR⁵R⁶;

R¹³ representa hidrógeno; alquilo inferior; hidroxicarbonil-alquilo inferior; 1-glicerilo; o 2-glicerilo;

n representa el número entero 0 o 1;

e isómeros configuracionales, enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diaesteroméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y la forma meso, así como también sales farmacéuticamente aceptables, complejos con solventes y formas morfológicas, y material vehículo inerte;

y en la cual los términos "alquilo inferior", "alcoxi inferior", "mono- o di-alquilamino inferior" y "alquenilo inferior" tienen los siguientes significados:

"alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados de cadena lineal o ramificada con uno a siete átomos de carbono;

"alcoxi inferior" significa un grupo R-O, en el cual R es un alquilo inferior;

"mono- o di alquilamino inferior" significa un grupo R'-NH- o R'-NR''-, en el cual R' y R'' son cada uno independientemente un alquilo inferior; y

"alquenilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena lineal o ramificada que comprende una unión olefínica y tres a siete átomos de carbono.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dichos derivados de tiazolidin-4-ona son los isómeros (Z,Z) de acuerdo con la Fórmula General (I) en la reivindicación 1.

3. Uso de uno o más compuestos de Fórmula General (I) de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos asociados con un sistema inmune activado.

4. Derivados de tiazolidin-4-ona nuevos de Fórmula General (II)

en la cual:

R¹⁴ representa alquilo inferior; alquenilo inferior; cicloalquilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-1-ilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilo; un grupo fenilo; o un grupo fenilo mono-, di- o tri-sustituido de manera independiente con alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, o -CF₃;

R¹⁵ representa alquilo inferior; alilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; o mono- o di-alquilamino inferior;

R¹⁶ representa hidrógeno; hidroxi; alcoxi inferior; alquilo inferior; o halógeno;

R¹⁷ representa hidrógeno, alquilo inferior, o hidroximetilo;

R¹⁸, R¹⁹, R²¹ y R²² cada uno representa de manera independiente hidrógeno o metilo;

R²⁰ representa hidrógeno o alquilo inferior; y en el caso que m represente el número entero 1, R²⁰ representa, además, alcoxi inferior, hidroxi, -NH₂, -NHR⁵ o -NR⁵R⁶; en los cuales R⁵ y R⁶ representa cada uno independientemente alquilo inferior;

R²³ representa hidrógeno; alquilo inferior; hidroxicarbonil-alquilo inferior; 1-glicerilo; o 2-glicerilo;

m representa el número entero 0 o 1;

e isómeros configuracionales, enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diasterómeros, mezclas de diasterómeros, racematos diasteroméricos, mezclas de racematos diasteroméricos y la forma meso, así como también sales farmacéuticamente aceptables;

y en la cual los términos "alquilo inferior", "alcoxi inferior", "mono- o di-alquilamino inferior" y "alquenilo inferior" tienen los siguientes significados:

"alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados de cadena lineal o ramificada con uno a siete átomos de carbono;

"alcoxi inferior" significa un grupo R-O, en el cual R es un alquilo inferior;

"mono- o di alquilamino inferior" significa un grupo R'-NH- o R'-NR''-, en el cual R' y R'' son cada uno independientemente un alquilo inferior; y

"alquenilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena lineal o ramificada que comprende una unión olefínica y tres a siete átomos de carbono.

5. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dichos derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con la fórmula (II) son isómeros (Z,Z).

6. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R¹⁴ representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido.

7. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en los que R¹⁴ representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno.

8. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R¹⁵ representa alquilo inferior.

9. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R¹⁶ representa halógeno o metilo.

10. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que m representa el número entero 0, y R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ y R²⁰ representan hidrógeno.

11. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que m representa el número entero 1, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²¹ y R²² representan hidrógeno, y R²⁰ representa hidroxi.

12. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R²³ representa hidrógeno.

13. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que m representa el número entero 0, y R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ y R²³ representan hidrógeno.

14. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que m representa el número entero 1; R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²¹, R²² y R²³ representan hidrógeno, y R²⁰ representa hidroxi.

15. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 9, en los que R¹⁴ representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, y R¹⁵ representa alquilo inferior.

16. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R¹⁴ representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, m representa el número entero 0, y R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ y R²³ representan hidrógeno.

17. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R¹⁴ representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, m representa el número entero 1; R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²¹, R²² y R²³ representan hidrógeno, y R²⁰ representa hidroxi.

18. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R¹⁴ representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, R¹⁵ representa alquilo inferior, R¹⁶ representa metilo o halógeno, m representa el número entero 0, y R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ y R²³ cada uno representa hidrógeno.

19. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R¹⁴ representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, R¹⁵ representa alquilo inferior, R¹⁶ representa metilo o halógeno, m representa el número entero 1, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²¹, R²² y R²³ representan hidrógeno, y R²⁰ representa hidroxi.

20. Un derivado de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 19, seleccionado del grupo que consiste en:

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

ácido {2-[4-(2-([Z]-isopropilimino)-4-oxo-3-fenil-tiazolidin-5-[Z]-ilidenmetil)-fenoxi]-etoxi}-acético,

5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin- ona,

5-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,

3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

3-(2,4-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

3-(2,6-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

3-(2-cloro-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2-cloro-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2-cloro-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,

3-alil-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

3-alil-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

3-alil-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

(R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

(S)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-ter-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-(dimetil-hidrazono)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-Etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-etilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-butilimino)-5- [4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-butilimino)-3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-sec-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-ciclopropilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

3-ciclohexil-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-ciclohexil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-alilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi) -benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

2-([Z]-alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

3-alil-2-([Z]-alilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,

3-alil-2-([Z]-alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-metilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, y

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-metilimino)-tiazolidin-4-ona.

21. Un derivado de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 19, seleccionado del grupo que consiste en:

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

(R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

(S)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,

2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona, y

5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona.

22. Un derivado de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 19, el cual es (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.

23. Un derivado de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 22, para usar como medicamento.

24. Un compuesto de Fórmula General (II) de la reivindicación 4, para usar en la prevención o el tratamiento de trastornos asociados con un sistema inmune activado.