DERIVADOS DE 4-AMINO-3-ARILAMINO-6-ARILPIRAZOL[3,4-D]PIRIMIDINA, MÉTODOS PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO AGENTES VIRALES.

Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina,

caracterizado por un compuesto según la fórmula general I, en la que:- los grupos A y B son, independientemente entre sí, fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirazolilo, triacinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, y en el que en cada uno de los grupos anteriormente mencionados e independientemente el uno del otro se puede sustituir de uno a tres átomos de hidrógeno por el residuo R1 que se determina a continuación, - el residuo R1 puede ser NO2, CN, CONR22, COOR2, CHO, CONH2, un halógeno, un radical alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con 1 a 7 elementos de cadena, un radical alcanol saturado o insaturado, lineal o ramificado con 1 a 8 elementos de cadena, OR2, SR2, NR22, SO2NR32, un di-fluorometilo o trifluorometilo, un fenilo, - los residuos R2, R3, R4, R5 que pueden ser, independientemente, H, un radical alifático saturado o insaturado, halogenado o no halogenado, lineal o ramificado con 1 a 7 elementos de cadena, bencilo, fenilo o naftilo, un ciclo monoheterógeneo o poliheterógeno saturado o insaturado con los átomos heterogéneos N, S, O, y en el que cada uno de los grupos anteriormente mencionados puede sustituirse, de forma independiente, con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, C(O)-alquilo, C(O)O-alquilo, bencilo, fenilo o naftilo

Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina, métodos para su producción y su uso como agentes virales.

La invención se refiere a nuevos derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina, a métodos para su producción y a su uso como agentes antivirales, preferentemente para el tratamiento de infecciones con el picornavirus.

Los picornavirus, especialmente los enterovirus y los rinovirus, provocan un espectro muy amplio de enfermedades en el ser humano. El enterovirus presenta 60 serotipos humanopatógenos diferentes (Melnick J en: Fields B et al., editors. Virology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996, 655-712). Las infecciones con enterovirus, echovirus, coxsackievirus A y B trascurren, muchas veces, con fiebre no específica y provocan enfermedades de las vías respiratorias altas que no pueden distinguirse, en muchos casos, de las infecciones con rinovirus. Los cuadros clínicos más severos, que también pueden presentarse como epidemias, son la conjuntivitis hemorrágica, la herpangina, la fiebre aftosa, la meningitis aséptica, la encefalitis y la miocarditis aguda. A su vez, los diferentes tipos de virus pueden provocar exactamente los mismos síntomas, o un tipo de virus puede provocar cuadros clínicos muy distintos. Con la introducción de los métodos modernos y sensitivos en el diagnóstico de los virus se consiguió la comprobación de un ARN enterovírico persistente, así como de proteínas víricas en enfermedades crónicas como, por ejemplo, la diabetes de tipo II, la poliomiotis y, sobre todo, la miocarditis crónica. Las infecciones enterovíricas persistentes también aparecen en pacientes con agammaglobulinemia y se manifiestan como meningoecefalitis enterovírica persistente. Como efecto secundario, en muchos casos se observaron dermatomiositis o polimiositis. Los rinovirus presentan aproximadamente 100 serotipos. Las infecciones con el rinovirus provocan más de la mitad de las enfermedades respiratorias de las vías altas en el ser humano (Couch RB en: Fields BM et al., editors: Fields Virology, 3ª edición. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996, 713-35). Con una duración media de enfermedad de aproximadamente 10 días, estos resfriados sin complicaciones provocan, anualmente, millones de visitas al médico y absentismo laboral y escolar. Las complicaciones que se presentan son la otitis media, sinusitis, exacerbación con asma y fibrosis quística así como infecciones del tracto respiratorio bajo, sobre todo en niños pequeños, pacientes mayores o pacientes con inmunosupresión. Por la diversidad de los tipos, actualmente no existe ninguna profilaxis mediante vacunación. A causa de los absentismos laborales, visitas al médico y medicamentos asociados con estas enfermedades, los rinovirus y enterovirus provocan enormes costes cada año. El tratamiento de estas infecciones víricas es, hasta la actualidad, más bien una reacción a los síntomas porque no disponemos de medicamentos específicos para los virus (Rotbart HA: Antiviral Res 2002, 53(2), 83-98). Además, en muchos casos se prescriben antibióticos innecesariamente. Por ello, es esencial el desarrollo de nuevos virostáticos.

Los resultados de una búsqueda intensa para encontrar posibilidades de tratamiento de las infecciones con enterovirus y rinovirus se resumieron en 2002 en un artículo de Rotbart (Rotbart HA: Antiviral Res 2002, 53(2), 83-98). La ribavirina, por ejemplo, inhibe la enzima de la célula huésped, la 5'-monofosfato(IMP)-dehidrogenasa. Mediante la desactivación de la enzima clave para la síntesis de los nucleótidos de purina, la replicación de los picornavirus in vitro e in vivo queda inhibida. Además, se quiere introducir ribavirina directamente en el genoma de los poliovirus para actuar, adicionalmente como mutágeno para el ARN de los virus (Crotty S et al.: Nat Med, 2000, 6(12), 1375-9). A causa de los efectos secundarios tan severos, estos compuestos no se utilizan para el tratamiento de las infecciones con enterovirus y rinovirus. Unas dianas específicas para la inhibición de la síntesis del ARN vírico son el propio genoma, la polimerasa de ARN dependiente del ARN vírico y otras proteínas necesarias para el complejo de replicación. Desde hace mucho tiempo se conocen las guanidinas, tiosemicarbazonas, bencimidazoles, dipiridamoles y flavonas como inhibidores de las polimerasas de distintos picornavirus en cultivos celulares. Los resultados obtenidos in vivo fueron muy diversificados. Los candidatos más prometedores con una actividad muy amplia contra el enterovirus y rinovirus son los derivados de la enviroxima. La enviroxima inhibe la síntesis de la hebra positiva del ARN al vincularse con la proteína vírica 3A que es necesaria para la formación de intermediarios del ARN en la propagación vírica (Henz BA y Vanee LM: J Virol, 1995, 69(7), 4189-97). En los estudios clínicos se detectaron efectos moderados o ningún efecto, una mala farmacocinética y efectos secundarios no deseados (Miller FD et al.: Antimicrob Agents Chemother, 1985, 27(1), 102-6). Todavía no se han obtenido datos clínicos de derivados más nuevos con una biodisponibilidad y aceptabilidad mejoradas.

Basándose en los conocimientos sobre la estructura fina y la función de la proteasa viral 2C, se ha desarrollado el inhibidor de proteasa AG 7088. AG 7088 actúa en el cultivo celular en el área de concentración nanomolecular contra 48 tipos de rinovirus y coxsackievirus A21, B3, enterovirus 70 y echovirus 11 (Pattick AK et al.: Antimicrobila Agents Chemother, 1999, 43(10), 2444-50). Hasta la actualidad, se desconocen los datos finales de estos estudios clínicos.

Cuando se descubrió la estructura molecular de los cápsides, por primera vez se pudieron crear las condiciones previas para el diseño con el fin de bloquear los cápsides, las llamadas "sustancias WIN" (Diana GD: Curr Med Chem 2003, 2, 1-12). Éstas inhiben la absorción y/o la eliminación de capas de los rinovirus y enterovirus. Algunas de las sustancias WIN actúan de forma altamente específica sólo contra un género o tipo vírico de los picornavirus. Otros derivados inhiben la propagación del rinovirus y enterovirus. Entre las sustancias WIN se encuentran, entre otras, el arildon, disoxaril y pirodavir. Estos compuestos muestran unos efectos antivirales muy buenos en el cultivo celular. Sin embargo, la pésima solubilidad (arildon), una biodisponibilidad baja (arildon y disoxaril), la rápida metabolización y eliminación (disoxaril y WIN 54954) y los efectos secundarios como erupción epidérmica (WIN 54954) imposibilitaron una aplicación clínica. Se depositaron grandes esperanzas en el pleconaril, otro bloqueador de los cápsides. El pleconaril posee una biodisponibilidad oral muy buena e inhibe, después de vincularse con la bolsa hidrófoba en el cápside vírico, la penetración de los rinovirus, enterovirus y coxsackievirus (Pevear DC et al.: Antimicrob Agents Chemother 1999, 43(9), 2109-15; McKinlay MA et al.: Annu Rev Microbiol 1992, 46, 635-54). De esta manera, puede que sea efectivo contra un espectro bastante amplio de enfermedades víricas, desde el resfriado común hasta la meningitis viral o la miocarditis. Se observaron resistencias de los rinovirus, enterovirus 71 y coxsackievirus B3 (Ledford RM et al.: J Virol 2004, 78(7), 3663-74; Groarke JM et al.: J Infect Dis 1999, 179(6), 1538-41). Los estudios clínicos con niños y adultos que padecían de una meningitis por enterovirus (Abzug MJ et al.: Pediatr Infect Dis J, 2003, 22, 335-41) y de infecciones respiratorias provocadas por el rinovirus (Hayden FG et al.: Antivir Ther, 2002, 7, 53-65; Hayden FG et al.: Clin Infect Dis, 2003, 36, 1523-32) produjeron resultados positivos. Sin embargo, el efecto terapéutico comprobado no fue suficiente como para la certificación del pleconaril (Picovir, Viropharma, EEUU) para el tratamiento de infecciones por rinovirus en EEUU. En marzo del 2002 se presentó una solicitud a la FDA (Food and Drug Administration) que la denegó a causa de la insuficiencia del éxito terapéutico y la apariencia simultánea de efectos secundarios comprobados.

Además, se han descrito pirazolpirimidinas como antagonistas del CRF (factor liberador de corticotropina) (p. ej. en la EP 674 642 y EP 691 128) que, por ejemplo, inhiben la adenosinquinasa (EP 496 617 o US 4,904,666), la xantinoxigenasa (J. Heterocyc. Chem. 19, 1565, 1982) u otros sistemas enzimáticos (US 2,965,643 y US 3,600,389).

Por lo tanto, sigue existiendo el objetivo urgente en la investigación antiviral de desarrollar un virostático altamente efectivo para el tratamiento de enfermedades provocadas por... [Seguir leyendo]

1. Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina, caracterizado por un compuesto según la fórmula general I,

en la que:

- los grupos A y B son, independientemente entre sí, fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirazolilo, triacinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, y en el que en cada uno de los grupos anteriormente mencionados e independientemente el uno del otro se puede sustituir de uno a tres átomos de hidrógeno por el residuo R¹ que se determina a continuación,

- el residuo R¹ puede ser NO₂, CN, CONR²₂, COOR², CHO, CONH₂, un halógeno, un radical alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con 1 a 7 elementos de cadena, un radical alcanol saturado o insaturado, lineal o ramificado con 1 a 8 elementos de cadena, OR², SR², NR²₂, SO₂NR³₂, un di-fluorometilo o trifluorometilo, un fenilo,

- los residuos R², R³, R⁴, R⁵ que pueden ser, independientemente, H, un radical alifático saturado o insaturado, halogenado o no halogenado, lineal o ramificado con 1 a 7 elementos de cadena, bencilo, fenilo o naftilo, un ciclo monoheterógeneo o poliheterógeno saturado o insaturado con los átomos heterogéneos N, S, O, y en el que cada uno de los grupos anteriormente mencionados puede sustituirse, de forma independiente, con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, C(O)-alquilo, C(O)O-alquilo, bencilo, fenilo o naftilo.

2. Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina según la reivindicación 1, caracterizado por una 4-amino-6-fenil-3-(tri-R¹)fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina según la fórmula general I, donde el residuo R¹ en los grupos A y B, independientemente el uno del otro, está formado por CONH₂, CN, halógeno, NO₂ y CF₃, respectivamente.

3. Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina según la reivindicación 1, caracterizado por una 1-R³-4-amino-6-fenil-3-(tri-R¹)fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina según la fórmula general I, donde el residuo R¹ en los grupos A y B, independientemente el uno del otro, están formados por CONH₂, CN, halógeno, NO₂ y CF₃, respectivamente.

4. Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que éstos se seleccionan del grupo de las 6-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidinas, comprendiendo:

4-amino-6-fenil-3-(tri-R¹)fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,

4-amino-6-(tri-R¹)fenil-3-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,

1-alquilo-4-amino-6-fenil-3-(tri-R¹)fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,

4-amino-1,6-di(tri-R¹)fenil-3-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,

4-amino-6-fenil-3-(tri-R¹)fenilalquiloaminopirazol[3,4-d]pirimidina,

1-alquilo-4-amino-6-fenil-3-(tri-R¹)fenilalquiloaminopirazol[3,4-d]pirimidina.

5. Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que éstos se seleccionan del grupo de 6-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina, en el que el residuo R¹ en los grupos A y B, independientemente el uno del otro, está formado por un halógeno.

6. Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que éstos se seleccionan del grupo de 6-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina, comprendiendo:

4-amino-3-(3-fluorofenil)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,

4-amino-3-(3-fluorofenil)amino-6-(4-clorofenil)-pirazol[3,4-d]pirimidina,

4-amino-3-(3-cloro)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,

4-amino-3-(3-metoxi)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,

4-amino-3-(4-fluorofenil)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,

4-amino-3-(4-fluorofenil)amino-6-(4-clorofenil)pirazol[3,4-d]pirimidina,

4-amino-3-(4-clorofenil)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,

4-amino-3-(3-fluorofenil)amino-1-metil-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,

4-amino-1-bencil-3-(3-fluorofenil)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina.

7. Método para producir derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina según la reivindicación 1, caracterizado por la condensación de pirazol con ariloamidinas en presencia de ácido (ácido acético, ácido trifluoroacético) o de sus sales (acetato).

8. Uso de los derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina según una de las reivindicaciones 1 a 6 o de sus sales farmacéuticamente aceptables para producir un medicamento con acción biológica.

9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que la acción biológica es al mismo tiempo una acción antiviral.

10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado por el hecho de que el medicamento se utiliza para la aplicación profiláctica y terapéutica contra infecciones virales.

11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que las infecciones virales son infecciones con el picornavirus.

12. Uso según una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado por el hecho de que los derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina se utilizan como sustancia única.

13. Uso según una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado por el hecho de que los derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina se utilizan junto con otros agentes, especialmente con medicamentos conocidos.