Una forma cristalinaREI (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3&952;

cianobencenosulfonamida que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2± 0,2º) de 11,4º en una difracción de rayos X en polvo

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos de indol que contienen sulfonamida que son útiles como agentes antitumorales con acción inhibidora de la angiogénesis y a un procedimiento para prepararlos.

Técnica anterior

Los compuestos de indol que contienen sulfonamida son útiles como agentes antitumorales con acción inhibidora de la angiogénesis y, entre ellos, la N-(3-ciano-4-metil-1 Hindol-7-il)-3-cianobenCenosulfonamida (en adelante en el presente documento denominada “compuesto (5b)”) (véase el documento de patente 1) exhibe un efecto antitumoral especialmente notable. En el Ejemplo 1 del documento de patente 1 se divulga un procedimiento para preparar el compuesto (5b).

[Documento de Patente 1] WO00/50395.

Divulgación de la invención

Problemas que ha de resolver la invención

Después de ejecutar varias veces el ensayo del Ejemplo 1 del documento de Patente 1, los presentes inventores han descubierto que no siempre es posible obtener cristales consistentes. El ingrediente activo de un fármaco debe suministrarse de forma estable como producto de calidad consistente. Por tanto, cuando el ingrediente activo de un fármaco se obtiene en forma de una sustancia cristalina, preferentemente consiste en una forma de cristal sencillo y tiene propiedades físicas satisfactorias tales como estabilidad frente a la luz y otras influencias.

También es deseable desarrollar un procedimiento para la producción estable de dichos cristales a escala industrial. Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar cristales del compuesto (5b) que consten de una forma de cristal sencillo y un procedimiento para prepararlos.

Medios para resolver problemas

Como resultado de investigaciones exhaustivas, los presentes inventores han descubierto que se puede obtener una forma de cristal sencillo del compuesto (5b) usando un disolvente específico durante la cristalización del compuesto (5b) y han tenido éxito en la realización de la presente invención.

Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes [1] a [30].

[1] Una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 11,4º en una difracción de rayos X en polvo.

[2] Una forma cristalina (Forma C) d acuerdo con [1] que además tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 19,1º en una difracción de rayos X en polvo.

[3] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [1] o [2] de N-(3-ciano-4-metil1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).

[4] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [3] que además tiene un pico de de absorción en un número de onda de 1443 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).

[4-2] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [1] o [2] que tiene un pico de de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr). [4-3] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [4-2] que además tiene un pico de de absorción en un número de onda de 1443 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).

[5] Una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida de acuerdo con [1] o [2] que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143,4 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.

[6] Una forma cristalina (Forma C) d acuerdo con [5] que además tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 131,1 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.

[6-2] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [43] que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143,4 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido. [6-3] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [6-2] que además tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 131,1 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.

[7] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno de [1] a [6-3], que se caracteriza porque dicha N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida cristaliza usando un simple disolvente seleccionado del grupo constituido por alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol s-butílico, alcohol t-butílico y agua, o un disolvente mixto de los mismos como disolvente de cristalización.

[8] Un procedimiento de acuerdo con [7], en el que el disolvente de cristalización es un disolvente simple de alcohol isopropílico o alcohol s-butílico, o un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua, o un disolvente mixto de alcohol isopropílico y agua.

[9] Un procedimiento de acuerdo con [7], en el que el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua (proporción en volumen -0 3:1-5:1)

o un disolvente mixto de alcohol isopropílico y agua (proporción en volumen= 9:110:1).

[10] Un procedimiento de acuerdo con [7], en el que el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua (proporción en volumen 3,9:14,1:1).

[11] Un procedimiento de acuerdo con [7], en el que la N-(3-ciano-4-metil-1 H-indol7-il)-3-cianobencenosulfonamida se calienta y disuelve en un disolvente y, después, se cristaliza.

[12] Un procedimiento de acuerdo con [7], en el que la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol7-il)-3-cianobencenosulfonamida se calienta y disuelve en un disolvente y, después, se cristaliza mediante enfriamiento gradual.

[13] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3] que se caracteriza porque la de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida se calienta a 80-130ºC.

[14] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3] que se caracteriza porque la de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida se calienta y agita en agua a 60-90ºC.

[15] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6-3] que se caracteriza porque una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato se calienta a 80-130ºC.

[16] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a ]6-3] que se caracteriza porque una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato se calienta y agita en agua a 6090ºC.

[17] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a ]6-3] que se caracteriza porque una mezcla que comprende una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida anhidrato y una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida hidrato se calientan 80-130ºC.

[18] Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con uno cualquiera de [1] a ]6-3] que se caracteriza porque una mezcla que comprende una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida anhidrato y una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida hidrato se calientan y agitan en agua 60-90ºC.

[19] Una forma cristalina (Forma A) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida hidrato que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 8,5º en una difracción de rayos X en polvo.

[20] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [19] que además tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 25,8º en una difracción de rayos X en polvo....

2. Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con la reivindicación 1, que además tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,2º) de 19,1º en una difracción de rayos X en polvo.

3. Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).

4. Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con la reivindicación 3, que además tiene un pico de absorción en un número de onda de 1443 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).

5. Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143,4 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.

6. Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con la reivindicación 5 que además tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 131,1 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.

7. Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida se cristaliza usando un disolvente simple seleccionado del grupo constituido por alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol s-butílico, alcohol t-butílico y agua, o un disolvente mixto de los mismos en forma de un disolvente de cristalización.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente de cristalización es un disolvente simple de alcohol isopropílico o alcohol s-butílico o un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua o un disolvente mixto de alcohol isopropílico y agua.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua (proporción en volumen= 3:15:1) o un disolvente mixto de alcohol isopropílico y agua (proporción en volumen= 9:1-10:1).

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de alcohol s-butílico y agua (proporción en volumen= 3,9:1-4,1:1).

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida se calienta y se disuelve en un disolvente y después se cristaliza.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida se calienta y se disuelve en un disolvente y después se cristaliza mediante enfriamiento gradual.

13. Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida se calienta a 80-130ºC.

14. Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque la N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida se calienta y se agita en agua a 60-90ºC.

15. Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque una forma cristalina de la N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato se calienta a 80-130ºC.

16. Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque una forma cristalina de la N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato se calienta y se agita en agua a 6090ºC.

17. Una forma cristalina (Forma A) de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3cianobencenosulfonamida hidrato que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,12º) de 8,5º en una difracción de rayos X en polvo.

18. Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 17 que además tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ± 0,12º) de 25,8ºC en una difracción de rayos X en polvo.

19. Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, que tiene un pico de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).

20. Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 19 que tiene además un pico de absorción en un número de onda de 802 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en infrarrojos (KBr).

21. Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18 que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 134,7 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.

22. Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 21 que tiene además un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 126,3 ppm en un espectro de RMN de 13C en estado sólido.

23. Un procedimiento para preparar una forma cristalina (Forma A) de N-(3-ciano-4metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, que se caracteriza porque una forma cristalina (Forma C) de N-(3ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida se recristaliza a partir de un disolvente mixto de etanol y agua.