CONJUGADOS DE MACRÓLIDO CON ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA.

Reivindicación de prioridad: Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente croata HR P20030324 presentada el 24 de abril 2003. Resumen de la invención La presente invención se refiere a: a) un nuevo compuesto que tiene la estructura: b) sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables; c) los intermedios para su preparación y d) su actividad y uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias en humanos y animales. Antecedentes de la invención Los medicamentos antiinflamatorios se pueden clasificar en esteroideos y no esteroideos. Los compuestos antiinflamatorios esteroideos siguen siendo los más eficaces en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias, tales como: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades nasales inflamatorias tales como rinitis alérgica, pólipos nasales, enfermedades intestinales tales como enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, inflamaciones dermatológicas tales como eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito, conjuntivitis y artritis reumatoide. Además de su excelente potencia y eficacia, los medicamentos de este tipo también poseen numerosos efectos secundarios desfavorables, (por ejemplo, alteración del metabolismo de los carbohidratos, disminución de la resorción de calcio, disminución de la excreción de corticosteroides endógenos y alteración de las funciones fisiológicas de la glándula pituitaria, corteza suprarrenal y timo). Los esteroides presentes en el mercado son muy efectivos contra afecciones y procesos inflamatorios mientras que sus efectos secundarios sistémicos están aminorados. Las solicitudes de patentes WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 y 92/13873 describen los llamados esteroides "blandos" o corticosteroides hidrolizables, diseñados para aplicación tópica en el sitio de la inflamación, mientras que sus efectos secundarios sistémicos están disminuidos debido a la hidrólisis en el suero, en donde el esteroide activo se hidroliza muy rápidamente convirtiéndose en la forma inactiva. Sin embargo, todavía no se ha descubierto un esteroide ideal, sin efectos desfavorables en un tratamiento continuo y a largo plazo como el requerido para el control de enfermedades tales como asma o enfermedad de Crohn, por lo que se está poniendo gran empeño en el descubrimiento y desarrollo de esteroides con perfil terapéutico mejorado. Los antibióticos macrólidos se acumulan preferentemente dentro de células diferentes de los sujetos, especialmente dentro de células fagocíticas tales como las células sanguíneas periféricas mononucleares y los macrófagos peritoneales y alveolares. (Gladue, R. P. y col., Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282; Olsen, K. M. y col., Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 2582-2585). Los efectos antiinflamatorios de algunos macrólidos están descritos en la bibliografía, aunque sus efectos son relativamente débiles. Por ejemplo, se ha descrito el efecto antiinflamatorio de derivados de eritromicina (J. Antimicrob. Chemother. 1998, 41, 37-46; Solicitud de Patente WO Nº 00/42055) y de derivados de azitromicina (Pat. EP Br. 0283055). También son conocidos los efectos anti- inflamatorios de algunos macrólidos por estudios in vitro e in vivo en modelos de animales experimentales tales como en la peritonitis inducida por zimosano en ratones (J. Antimicrob. Chemother. 1992, 30, 339-348) y la acumulación de neutrófilos inducida por endotoxinas en la tráquea de rata (J. Immunol. 1997, 159, 3395-4005). También es conocido el efecto modulador de los macrólidos sobre citocinas tales como la interleucina 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997, 156, 266-271) y la interleucina 5 (IL-5) (Pat. EP Br. 0775489 y Pat. EP Br. 771564). Las Solicitudes de Patentes HR Nº 20010018, WO 04/005309, WO 04/005310 y WO 02/055531, incorporadas al completo a la presente memoria a modo de referencia, describen compuestos de la forma: 2   en donde M representa una subunidad de macrólido que posee la propiedad de acumularse en células inflamatorias, A representa una subunidad antiinflamatoria que puede ser esteroidea o no esteroidea y L representa una cadena que une M y A, y la acción terapéutica mejorada de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias. La porción de macrólido del conjugado siempre tiene uno o dos restos azúcar. Los compuestos en los que la subunidad esteroidea o no esteroidea está unida a la subunidad de macrólido, mediante el nitrógeno del macrólido que tiene sólo el resto aglicona, sin sustituyentes azúcar en posición C/3 ó C/5, que también poseen la acción terapéutica mencionada anteriormente, no han sido descritos hasta ahora. Descripción detallada de la invención Una característica de los compuestos representados por el compuesto de la invención es su acumulación selectiva en órganos y células diana en las enfermedades y afecciones inflamatorias mencionadas anteriormente. Estas propiedades farmacocinéticas permiten a los compuestos representados por el compuesto de la invención actuar en el sitio de la inflamación en células con inflamación inhibiendo la producción de los agentes mediadores de la inflamación. De esta manera, se evitan los efectos secundarios sistémicos desfavorables de los corticosteroides o de las moléculas antiinflamatorias no estereoideas, y la acción terapéutica del esteroide o del resto AINE se dirige a la zona en la que más se necesita. Tras su aplicación local o sistémica, las moléculas se acumulan rápidamente en las células con inflamación en las que actúan inhibiendo la producción de citocinas y de quimiocinas y/o de otros agentes mediadores inflamatorios, suprimiendo así la inflamación. Según el estado del arte establecido y conocido, el compuesto de la invención, sus sales farmacológicamente aceptables, las composiciones farmacéuticas que lo comprenden y los procesos para fabricarlos, no han sido descritos con anterioridad. El compuesto de la invención no ha sido descrito como sustancia antiinflamatoria o como inhibidor de la acumulación eosinofílica en tejidos de inflamación. En un aspecto, la presente invención se refiere a: a) un compuesto que tiene la estructura: En otro aspecto adicional de la invención se contemplan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo que incluyen un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a ellos, carboximetilcelulosa y sus sales, ácido poliacrílico y sus sales, polímeros carboxivinílicos y sus sales, ácido algínico y sus sales, alginato de propilenglicol, quitosano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polivinil pirrolidona, polímero de N-vinilacetamida, poli(metacrilato de vinilo), polietilenglicol, pluronic, gelatina, copolímero de metil vinil éter-anhídrido maleico, almidón, almidón soluble, croscarmelosa, pululano y un copolímero de acrilato de metilo y acrilato de 2-etilhexilo, lecitina, derivado de lecitina, ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos con glicerina, ésteres de ácidos grasos con sorbitán, ésteres de ácidos grasos con polioxietilen sorbitán, ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, aceite de ricino polioxietilénico hidrogenado, ésteres alquílicos polioxietilénicos y pluronic. Un sistema tampón apropiado, si se utiliza diluyente, está en el intervalo de pH de 4 a 8, junto con alcoholes de bajo peso molecular como isopropanol. 3   Es adecuado el uso de conservantes y agentes enmascarantes. Otro aspecto de la invención es el uso del compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, trastornos y afecciones caracterizados por, o asociados a, una respuesta inmunitaria inflamatoria no deseada, y todas las enfermedades y afecciones inducidas por, o asociadas a, una secreción excesiva de TNF- e IL-1. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios o anafilácticos asociados a la infiltración de leucocitos en tejidos inflamados. En otro aspecto adicional de la invención, las afecciones inflamatorias y los trastornos inmunitarios que van a ser tratados por los compuestos de la invención se eligen del grupo que consiste en asma, síndrome disneico en adultos, bronquitis, fibrosis quística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, uveítis, conjuntivitis, afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eczema, dermatitis, daño por infarto coronario, inflamación crónica, choque endotóxico... [Seguir leyendo]

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, que tiene la estructura 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, así como un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 5. Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en terapia médica. 6. Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de asma. 13   7. Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 8. Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. 9. Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de psoriasis. 10. Uso de un compuesto, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias, caracterizadas por o asociadas a una respuesta inmunitaria inflamatoria no deseada, y todas las enfermedades y afecciones inducidas por o asociadas a una secreción excesiva de TNF- e IL- 1. 11. Uso de un compuesto, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios o anafilácticos asociados a la infiltración de leucocitos en tejido inflamado. 12. Uso según la reivindicación 11, en donde dichas afecciones inflamatorias y los trastornos inmunitarios se seleccionan del grupo que consiste en asma, síndrome disneico en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, bronquitis y fibrosis quística. 13. Uso según la reivindicación 11, en donde dichas afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios se seleccionan del grupo que consiste en afecciones inflamatorias o trastornos inmunitarios de los pulmones, las articulaciones, los ojos, el intestino, la piel y el corazón. 14. Uso según la reivindicación 11, en donde dichas afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios se seleccionan del grupo que consiste en asma, síndrome disneico en adultos, bronquitis, fibrosis quística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, uveítis, conjuntivitis, afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eczema, dermatitis, daño por infarto coronario, inflamación crónica, choque endotóxico y trastornos proliferativos de los músculos lisos. 15. Uso de un compuesto, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias caracterizadas por o asociadas a una producción desregulada y excesiva de citocinas o mediadores de la inflamación. 16. Uso de un compuesto, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma. 17. Uso de un compuesto, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 18. Uso de un compuesto, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. 19. Uso de un compuesto, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis. 14