CONJUGADOS DE ÁCIDOS ARILALQUÍLICOS CON AMINOÁCIDOS Y PÉPTIDOS PARA USOS COSMÉTICOS.

Composición cosmética que contiene por lo menos un compuesto representado en la fórmula general (I) en la que R 1 ,

R 2 y R 3 con independencia entre sí son hidrógeno, OR 4 , alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, R 4 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, N-(AA) significa un resto de un aminoácido o de un péptido, que está unido por el extremo N del aminoácido o del péptido y el péptido se compone de 2 a 6, es decir, de 2, 3, 4, 5 ó 6 aminoácidos; dicho extremo C del aminoácido o del péptido está opcionalmente esterificado con un resto hidrocarburo C1-C16 y n es el número 3, y un diluyente o excipiente cosméticamente aceptable; dicha composición es un composición tópica

La presente invención se refiere a composiciones cosméticas tópicas que contienen de aminoácidos o de péptidos 5 con ácidos aril-alquil-carboxílicos de cadena corta. Se ha encontrado que los conjugados específicos de péptidos o aminoácidos, en particular los conjugados con el ácido fenilbutírico, son especialmente útiles para el tratamiento de las arrugas, pero también para regruesar la epidermis, 10 reparar la barrera de lípidos de la piel, para protegerla contra la pérdida de cabello y para mejorar el crecimiento del cabello.

La piel humana sufre ciertos procesos normales de cornificación, que dan a la piel su aspecto característico. 15 Los factores temporales o los factores externos, como puedan ser un clima bronco, el viento, los daños por exposición a la luz solar o la irritación desencadenada por el sol, la lluvia y la nieve, sin embargo, trastornan el estado normal de la piel y aparecen rugosidades, la formación de escamas (por 20 ejemplo en el cuero cabelludo), la excesiva queratinización y otros fenómenos similares. Además, en el curso del envejecimiento de la piel aparecen varios signos que se reflejan especialmente en el cambio de la estructura y del funcionamiento de la piel. Uno de tales signos es la 25 aparición de líneas finas y arrugas profundas, cuyo número y tamaño aumentan con la edad. El microrrelieve de la piel se vuelve menos uniforme y deja de tener la constitución

isotrópica. En paralelo con la edad, la piel se vuelve más sensible a las influencias perturbadoras, de carácter intrínseco o extrínseco, que pueden traducirse en picazón, rojez o incluso manchas más oscuras, en especial en las manos y en la región facial, debido a los trastornos de 5 pigmentación. Estos signos molestos pueden conducir a una valoración inadecuada de la edad de la persona.

Las preparaciones cosméticas son especialmente útiles para el cuidado de la piel. Un objetivo del cuidado de la piel en sentido cosmético es el fortalecimiento o la 10 reconstrucción de la función natural de la piel como barrera frente a los factores medioambientales (p.ej. luz UV, suciedad, productos químicos, microorganismos) y contra la pérdida de sustancias endógenas (p.ej. agua, lípidos naturales, electrolitos). Si esta función sufre un trastorno, 15 entonces puede ocurrir un aumento de resorción de sustancias tóxicas o alergénicas o un ataque de microorganismos, que puede provocar reacciones cutáneas tóxicas o alérgicas en la piel.

Otro objetivo del cuidado de la piel es la compensación 20 de la pérdida de lípidos y agua debida a los lavados diarios. Esto es particularmente importante cuando la capacidad natural de regeneración es inadecuada. Además, los productos de cuidado de la piel deberían protegerla contra los factores medioambientales, en especial contra el sol y el viento y 25 retrasar el envejecimiento de la piel.

El refuerzo o regruesado la epidermis junto con la síntesis de lípidos barrera optimizados pueden reconstituir

la capacidad de la piel de funcionar como barrera y, por tanto, tienen un valor cosmético significativo. La reducción de la pérdida de agua a través de la epidermis (TEWL) es un signo de barrera de lípidos intacta, que actúa también como primera línea defensiva que nos protege contra la aparición 5 de las arrugas de la piel.

Otra estrategia para luchar contra las arrugas consiste en estimular la síntesis de colágeno en la dermis. Un gran número de procesos degenerativos actúan en la matriz del colágeno y se desencadenan debido a factores extrínsecos como 10 son la radiación UV, la contaminación en general y en particular el humo de los cigarrillos o debido a factores intrínsecos que conducen a la inflamación crónica o subcrónica. La destrucción y/o los desequilibrios de la eficacia reparadora conducen a una macroestructura más densa 15 y menos elástica de la dermis, lo cual a su vez conduce a la formación de arrugas profundas. La intensificación de las síntesis de colágeno nuevo o de otras proteínas estructurales de la dermis se considera una terapia valiosa para reducir las arrugas existentes y para proteger la piel contra la 20 aparición de nuevas arrugas.

Es de una importancia especial para la cosmética anti-envejecimiento la inhibición de la senectud de las células de la piel con el fin de conservar su nivel metabólico normal y situarlo en valores constantes y beneficiosos. 25

La pérdida del pelo o alopecia es una dolencia general de los humanos. La forma más habitual de la pérdida de pelo

tanto en varones como en mujeres es la calvicie patrón o la alopecia androgénica

Los folículos pilosos se sitúan en tamaño desde los folículos vellosos pequeños, superficiales, hasta folículos terminales grandes y profundos. Las fases del crecimiento 5 cíclico de los folículos pilosos son la telógena (reposo), la anágena I-III (desarrollo), la anágena IV-VI (crecimiento) y la catágena (involución).

En la evolución de la alopecia androgénica hay una disminución gradual del tamaño de los folículos, con 10 conversión de los folículos terminales grandes, que producen fibras pilosas pigmentadas gruesas (pelo terminal) hasta los folículos vellosos pequeños, que producen fibras pilosas no pigmentadas finas (vello). Además, disminuye la proporción de los folículos anágenos en crecimiento. 15

Existe una amplia variedad de artículos de la bibliografía técnica dedicados a preparaciones cosméticas, en especial dedicados a preparaciones cosméticas para tratar las arrugas y para favorecer el crecimiento capilar. Como ejemplos de la amplia bibliografía técnica cabe mencionar los 20 documentos GB 906,000, EP-A 699 429 o WO 03/086342.

En WO 98/17273 se describen derivados del ácido butírico para proteger contra la pérdida de cabellos sobre todo a los pacientes de cáncer que se someten a la quimioterapia y/o a la terapia radiológica. Se mencionan 25 varios derivados del ácido butírico, pero este documento no describe ningún conjugado de estos ácidos con péptidos ni con aminoácidos.

En EP 1297830 se describen varios derivados de alfa- o beta-aminoácidos para prevenir y tratar los daños de los tejidos con ozono; sin embargo, el documento no menciona a las amidas de los ácidos aril-carboxílicos que tienen un nitrógeno en posición alfa o beta. 5

En WO 00/15188 se describen péptidos específicos para la curación, hidratación y mejora del aspecto de la piel y para el tratamiento del envejecimiento de la piel. Para intensificar el carácter lipófilo se propone una amina N-terminal que lleve una cadena de ácido graso de 2 a 22 10 carbonos. No se mencionan los ácidos carboxílicos aromáticos. Se supone que el resto ácido graso aumenta el carácter lipófilo de la molécula.

En EP 0864563 se describe el uso de ésteres de N-acil-hidroxiaminoácidos para proteger la piel y el pelo diseñando 15 compuestos biomiméticos de las ceramidas. Las ceramidas contribuyen de modo significativo a la formación de la barrera de lípidos de la piel y requieren dos cadenas de ácido graso largas, una de ellas tiene con preferencia más de 16 átomos de carbono. El documento no describe amidas que 20 tengan ácidos carboxílicos con restos arilo.

En EP 1159952 se sugieren productos cosméticos que contienen hidroxiprolina o hidroxiprolina acilada. El documento no describe derivados de ácidos carboxílicos aromáticos con aminoácidos ni con péptidos. 25

En US-5492894 se describen composiciones con tripéptidos llegando incluso a los hexapéptidos para tratar las arrugas de la piel. Los péptidos pueden modificarse

opcionalmente con varios modelos de sustitución en el extremo N y también en el C. No se describen restos arilalcoílo para el extremo N.

Los documentos WO 97/18235 y WO 97/18239 reivindican, ambos, derivados de péptidos que llevan ácidos carboxílicos 5 en el extremo N y entre otros el uso de los mismos en las composiciones farmacéuticas o cosméticas. Sin embargo, no se describen derivados arilalquilo de dichos ácidos carboxílicos. Existe un gran número de tecnologías para prevenir y luchar contra los signos del envejecimiento de la 10 piel, para mejorar el aspecto de la piel o para tratar o prevenir la caída del cabello, pero sigue habiendo demanda de ingredientes más eficaces.

El problema que se pretende solucionar con la presente invención consiste en desarrollar preparaciones cosméticas 15 tópicas, que sean especialmente útiles para tratar y/o...

1. Composición cosmética que contiene por lo menos un compuesto representado en la fórmula general (I)

en la que R1, R2 y R3 con independencia entre sí son 5 hidrógeno, OR4, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6,

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6,

N-(AA) significa un resto de un aminoácido o de un péptido, que está unido por el extremo N del aminoácido o del péptido y el péptido se compone de 2 a 6, es decir, de 2, 3, 4, 5 ó 6 10 aminoácidos; dicho extremo C del aminoácido o del péptido está opcionalmente esterificado con un resto hidrocarburo C1-C16 y

n es el número 3,

y un diluyente o excipiente cosméticamente aceptable; 15

dicha composición es un composición tópica.

2. Composición cosmética según la reivindicación 1, caracterizada porque R1 y R2 son, ambos, hidrógeno y R3 es un resto -O-alquilo C1-C6.

3. Composición cosmética según la reivindicación 1, 20 caracterizada porque R1, R2 y R3 son hidrógeno.

4. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que el extremo C del aminoácido o del péptido está esterificado con un resto alquilo C1-C16. 25

5. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque -N-(AA) significa el resto de un aminoácido elegido entre la glicina, α- o β-alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptófano, metionina, selenometionina, serina, 5 treonina, cisteína, hidroxiprolina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, hidroxilisina, histidina, arginina, ornitina, citrulina, taurina, sarcosina y estatina, norleucina, norvalina y 2-N-metilnorleucina

6. Composición cosmética según la reivindicación 5, en 10 la que N-(AA) significa hidroxiprolina o un éster de la hidroxiprolina.

7. Composición cosmética de la reivindicación 6, en la que N-(AA) es el éster de etilo de la hidroxiprolina.

8. Composición cosmética según una cualquiera de las 15 reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque -N-(AA) significa el resto de un dipéptido.

9. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque -N-(AA) significa el resto de la carnosina, balenina, anserina, 20 glicinahidroxiprolina o un éster de uno cualquiera de los dipéptidos anteriores.

10. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque -N-(AA) significa el resto de un tripéptido. 25

11. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en la que el compuesto de fórmula general (I) tiene un log POW calculado de 0 - 6.

12. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizada porque dicha composición contiene el compuesto de fórmula (I) en una concentración del 0,001 al 50 % en peso, porcentaje referido al peso de la composición. 5

13. Composición cosmética según la reivindicación 12, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) está presente en una concentración del 0,01 al 1 % en peso, porcentaje referido al peso de la composición.

14. Uso de un compuesto representado por la fórmula 10 general (I) definida en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para la fabricación de una composición destinada a producir un efecto cosmético.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que el efecto cosmético es el tratamiento o la profilaxis de las arrugas o 15 de la piel seca o de la piel sensible o de cualquiera de los síntomas provocados por el curso negativo de la homeostasis fisiológica de la piel sana, el favorecimiento del crecimiento del pelo, la protección contra la caída del pelo, el regruesamiento de la epidermis, la acción anti-acné, la 20 inhibición de la senectud de las células de la piel, la prevención o el tratamiento de los daños causados por la exposición a la radiación solar, la prevención o el tratamiento de los fenómenos de estrés oxidante, la prevención o el tratamiento de la celulitis, la prevención o 25 el tratamiento de los trastornos de pigmentación y/o incluso del tono de la piel, la prevención y el tratamiento de los desequilibrios de las ceramidas y de la síntesis de lípidos,

la prevención del exceso de producción de sebo, la reducción de las actividades de la matriz de metaloproteasas o de otras proteasas de la piel, el tratamiento o la prevención de los estados patológicos inflamatorios de la piel, incluido el eccema atópico, la erupción polimórfica por exposición a la 5 luz, la psoriasis, el vertiligo, la prevención y el tratamiento de la piel irritada o con prurito.