Un compuesto que tiene la fórmula sus enantiómeros y diastereómeros,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en a) hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, ariloxi, nitro y ciano; b) un grupo amino, un grupo amido, carboxilo, alcoxicarbonilo y un grupo urea; y c) arilo, heteroarilo y heterociclo; R3 es hidrógeno, alquilo, dialquilaminoalquilo o heterocicloalquilo; y R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en los que el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, ceto (=O), alcanoílo, ariloxi, alcanoiloxi, NRaRb, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino, arilamino, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, -SO2NRaRb, nitro, ciano, -CO2H, -CONRaRb, alcoxicarbonilo, arilo, guanidino y heteroarilos o heterociclos, en los que Ra y Rb se seleccionan de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, en los que el sustituyente en el alquilo a su vez puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquil C1-4 amino, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi y/o benciloxi, el término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos, mococíclicos o bicíclicos, sustituidos o insustituidos, que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, que incluyen opcionalmente de uno a tres anillos cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo adicionales condensados a los mismos en los que el arilo puede opcionalmente estar sustituido con uno a tres grupos Rc, en los que Rc cada vez que aparece se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, -SR, -OR, -NRR', -NRSO2R', -SO2R, -SO2NRR', CO2R', -C(=O)R', -C(=O)NRR', -OC(=O)R', -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO2R' fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros, en los que cada R y R' se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros, excepto en el caso de un grupo sulfonilo, en cuyo caso R no será hidrógeno, en los que cada sustituyente Rc puede opcionalmente a su vez estar además sustituido por uno o más grupos Rd, en los que Rd se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquil C1-4 amino, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi y benciloxi, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático, sustituido o insustituido, que es sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicícliclo de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo y al menos un anillo que contiene átomos de carbono, en el que cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono, en el que los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos o tricíclicos pueden contener sólo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados y los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente estar cuaternizados, en el que el heteroarilo puede opcionalmente estar sustituido con uno a tres grupos Rc, según se definió anteriormente para arilo, que a su vez puede estar sustituido con uno o más grupos Rd, como se mencionó anteriormente, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos cíclicos no aromáticos, saturados o parcialmente insaturados, que contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 átomos de carbono por anillo, que pueden estar sustituidos o insustituidos y/o que pueden estar condensados con un anillo carbocíclico C3-C7, un anillo heterocíclico, o que pueden tener un puente de 3 a 4 átomos de carbono, en los que el grupo cicloalquilo puede tener opcionalmente de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos Rc, según se mencionó anteriormente, y/o de ceto, que a su vez pueden estar sustituidos con uno a tres grupos Rd, como también se mencionó anteriormente, el término "heterociclo" se refiere un grupo cíclico no aromático totalmente saturado o parcialmente insaturado, que puede estar sustituido o insustituido, que es un sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene almenos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono, en el que cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente también pueden estar oxidados y los heteroátomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados y en el que el grupo heterociclo puede opcionalmente tener de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de ceto (=O) y/o uno o más grupos Rc, según se mencionó anteriormente, que a su vez pueden estar sustituidos con uno a tres grupos Rd, como se mencionó anteriormente

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos indol indano amida que son agonistas de los receptores cannabinoides CB2 y por consiguiente son útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y trastornos relacionados, inflamación, dolor, trastornos cardiovasculares y otras enfermedades según se dan a conocer a continuación en el presente documento.

Antecedentes de la invención

Los receptores de cannabinoides se clasifican predominantemente en dos grupos,

a) receptores centrales (CB1), que se encuentran principalmente en el cerebro en las células neurales y cuyos efectos están principalmente asociados con el sistema nervioso central; y

b) receptores periféricos (CB2), que se encuentran en el bazo y que se cree que tienen efectos periféricos relacionados con la inflamación, trastornos autoinmunes y constricción bronquial.

El documento WO 2006/100208 da a conocer derivados de 1-bencilindol-2-carboxiamida que son útiles en la terapia para tratar la obesidad o la dependencia de la nicotina.

El documento FR-2 735 774 se refiere a agonistas del receptor CB2 y su uso para la modulación del sistema inmunitario.

El documento US-2005/0119234 da a conocer derivados cannabimiméticos de indol que tienen alta afinidad por uno de los sitios de los receptores de cannabinoides CB1 o CB2. Son útiles desde el punto de vista terapéutico como medicamentos para el tratamiento del dolor, glaucoma, epilepsia y náuseas asociadas con la quimioterapia.

El documento WO 2006/082400 da a conocer derivados indan-amida con actividad inhibidora de la glucógeno fosforilasa que son, por consiguiente, útiles en el tratamiento de estados patológicos asociados con actividad aumentada de la glucógeno fosforilasa.

Breve descripción de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos indol indano amida que tienen la fórmula

**(Ver fórmula)**

sus enantiómeros y diastereómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de los mismos, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de a) hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, ariloxi, nitro y ciano; b) un grupo amino, un grupo amido, carboxilo, alcoxicarbonilo y un grupo urea; y c) arilo, heteroarilo y heterociclo; R3 es hidrógeno o alquilo; y R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo. En los anteriores compuestos de fórmula I, el grupo amino R1 y/o R2 tiene la estructura -NR6R7; el grupo amido R1 y/o R2 tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

y el grupo urea R1 y/o R2 tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

en la que R6, R7 y R6', R7' y R6''y R7'' son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, heteroarilo y heterociclo; y R8 es hidrógeno o alquilo.

En formas de realización de preferencia de los compuestos de fórmula I de la invención R1 es hidroxilo, halógeno, hidrógeno, nitro, amino o alcoxialquilamino, de más preferencia R1 es hidroxilo, cloro, hidrógeno, fluoro, nitro, amino o metoxietilamino;

R2 es ciano o alcoxicarbonilo; de más preferencia, R2 es ciano o metoxicarbonilo; y de más preferencia aún, R2 es ciano; R3 es hidrógeno, alquilo, dialquilaminoalquilo o heterocicloalquilo; de más preferencia, R3 es hidrógeno, metilo, dimetilaminoetilo o morfoliniletilo; y R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo; y de más preferencia, R4 y R5 son cada uno metilo. En otras formas de realización más de más preferencia de los compuestos de fórmula I R1 es hidroxilo, halógeno, hidrógeno, nitro, amino o alcoxialquilamino; R2 es ciano o alcoxicarbonilo; R3 es hidrógeno, alquilo o heterocicloalquilo; y R4 y R5 son iguales o diferentes y son alquilo. De más preferencia aún son los compuestos de fórmula I en la que R1 es hidroxilo, cloro, hidrógeno, fluoro, nitro, amino o metoxietilamino; R2 es ciano o metoxicarbonilo; R3 es hidrógeno, metilo o morfoliniletilo; y R4 y R5 son cada uno metilo. La invención concierne además a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, útiles para

tratar afecciones asociadas con el receptor CB2, cuyos procedimientos incluyen la etapa de administrar a un mamífero, incluidos los seres humanos, perros, gatos, caballos, ovejas o vacas, que necesite tratamiento una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I.

Además, de acuerdo con la presente invención, los compuestos son útiles para prevenir, inhibir la aparición de, aliviar o tratar una enfermedad o trastorno que está mediado por los receptores cannabinoides periféricos CB2, siendo la enfermedad o el trastorno una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad respiratoria, una enfermedad cardiovascular, un trastorno cerebrovascular o tumores que expresan receptores CB2.

En otro aspecto de la presente invención, los compuestos son útiles para tratar el linfoma cutáneo de células T, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple, el glaucoma, la diabetes (tipo I), la sepsis, el choque séptico, la sarcoidosis, la fibrosis pulmonar idiopática, la displasia broncopulmonar, la enfermedad

retiniana, la esclerodermia, la osteoporosis, la isquemia renal, la hipertensión, el infarto de miocardio, las arritmias, el ictus cerebral, la isquemia cerebral, la nefritis, la hepatitis, la glomerulonefritis, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Sjögren, el dolor, la migraña, la cefalea en racimos, el dolor periférico, visceral, neuropático, inflamatorio y referido, la alveolitis fibrosante criptogénica, la psoriasis, la dermatitis atópica, la vasculitis, la alergia, la rinitis alérgica estacional, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, la obstrucción reversible de las vías respiratorias, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, el asma, la enfermedad pulmonar obstructora crónica (EPOC), la bronquitis, la colitis, la arteriopatía coronaria, el melanoma, el rechazo de transplante, la enfermedad del injerto frente al receptor, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Graves, la miastenia gravis o el síndrome de Goodpasture.

Descripción de la invención

A continuación se presentan las definiciones de varios términos usados para describir la invención. Estas definiciones se aplican a los términos según se utilizan a lo largo de la presente memoria descriptiva, a menos que estén limitados de otra manera en ejemplos específicos, individualmente o como parte de un grupo más grande.

El término "alquilo" o la expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo insustituidos o sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando se utiliza un subíndice con referencia a un alquilo o a otro grupo, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo. Por ejemplo, la expresión "alquilo C0-4" incluye un enlace y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, ceto (=O), alcanoílo, ariloxi, alcanoiloxi, NRaRb, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino, arilamino, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, -SO2NRaRb, nitro, ciano, -CO2H, -CONRaRb, alcoxicarbonilo, arilo, guanidino y heteroarilos o heterociclos (tales como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares), en los que Ra y Rb se seleccionan de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo. El sustituyente en el alquilo a su vez puede estar opcionalmente sustituido, en cuyo caso estará sustituido con uno o más de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquil C1-4 amino, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi y/o benciloxi.

El... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

sus enantiómeros y diastereómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que

R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

a) hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, ariloxi, nitro y ciano;

b) un grupo amino, un grupo amido, carboxilo, alcoxicarbonilo y un grupo urea; y

c) arilo, heteroarilo y heterociclo; R3 es hidrógeno, alquilo, dialquilaminoalquilo o heterocicloalquilo; y

R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo,

en los que

el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de 20 halógeno, hidroxi, alcoxi, ceto (=O), alcanoílo, ariloxi, alcanoiloxi, NRaRb, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino, arilamino, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, -SO2NRaRb, nitro, ciano, -CO2H, -CONRaRb, alcoxicarbonilo, arilo, guanidino y heteroarilos o heterociclos, en los que Ra y Rb se seleccionan de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, en los que el sustituyente en el alquilo a su vez puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquil C1-4 amino, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi y/o benciloxi,

el término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos, mococíclicos o bicíclicos, sustituidos o insustituidos, que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, que incluyen opcionalmente de uno a 30 tres anillos cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo adicionales condensados a los mismos en los que el arilo puede opcionalmente estar sustituido con uno a tres grupos Rc, en los que Rc cada vez que aparece se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, -SR, -OR, -NRR', -NRSO2R', -SO2R, -SO2NRR', CO2R', -C(=O)R', -C(=O)NRR', -OC(=O)R', -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO2R' fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros, en los que cada R y R' se seleccionan de hidrógeno, alquilo, 35 alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros, excepto en el caso de un grupo sulfonilo, en cuyo caso R no será hidrógeno, en los que cada sustituyente Rc puede opcionalmente a su vez estar además sustituido por uno o más grupos Rd, en los que Rd se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquil C1-4 amino, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi y benciloxi, el término "heteroarilo" se 40 refiere a un grupo aromático, sustituido o insustituido, que es sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicícliclo de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo y al menos un anillo que contiene átomos de carbono, en el que cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo 45 de carbono, en el que los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos o tricíclicos pueden contener sólo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados y los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente estar cuaternizados, en el que el heteroarilo puede opcionalmente estar sustituido con uno a tres grupos Rc, según se definió anteriormente para arilo, que a su vez puede estar sustituido con uno o más grupos Rd, como se mencionó

50 anteriormente, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos cíclicos no aromáticos, saturados o parcialmente insaturados, que contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 átomos de carbono por anillo, que pueden estar sustituidos o insustituidos y/o que pueden estar condensados con un anillo carbocíclico C3-C7, un anillo heterocíclico,

o que pueden tener un puente de 3 a 4 átomos de carbono, en los que el grupo cicloalquilo puede tener opcionalmente de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos Rc, según se mencionó anteriormente, y/o de ceto, que a su vez pueden estar sustituidos con uno a tres grupos Rd, como también se mencionó anteriormente,

el término "heterociclo" se refiere un grupo cíclico no aromático totalmente saturado o parcialmente insaturado, que puede estar sustituido o insustituido, que es un sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene almenos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono, en el que cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente también pueden estar oxidados y los heteroátomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados y en el que el grupo heterociclo puede opcionalmente tener de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de ceto (=O) y/o uno o más grupos Rc, según se mencionó anteriormente, que a su vez pueden estar sustituidos con uno a tres grupos Rd, como se mencionó anteriormente.

2. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que el grupo R1 y/o R2 es –NR6R7;

el grupo amido R1 y/o R2 es

y el grupo urea R1 y/o R2 es

**(Ver fórmula)**

en la que R6, R7 y R6', R7' y R6''y R7'' son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos que consisten en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, heteroarilo y heterociclo; y

R8 es hidrógeno o alquilo.

3. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que R1 es hidroxilo, halógeno, hidrógeno, nitro, amino

o alcoxialquilamino.

4. El compuesto según se define en la Reivindicación 3, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que R1 es hidroxilo, cloro, hidrógeno, flúor, nitro, amino

o metoxietilamino.

5. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que R2 es ciano o alcoxicarbonilo.

6. El compuesto según se define en la Reivindicación 5, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que R2 es ciano o metoxicarbonilo.

7. El compuesto según se define en la Reivindicación 5, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que R2 es ciano.

8. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que R3 es hidrógeno o alquilo.

9. El compuesto según se define en la Reivindicación 8, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que R3 es hidrógeno, metilo, dimetilaminoetilo o morfoliniletilo.

10. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo.

11. El compuesto según se define en la Reivindicación 10, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que R4 y R5 son cada uno metilo.

12. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que R1 es hidroxilo, halógeno, hidrógeno, nitro, amino o alcoxialquilamino; R2 es ciano o alcoxicarbonilo;

R3 es hidrógeno, alquilo o heterocicloalquilo; y R4 y R5 son iguales o diferentes y son alquilo.

13. El compuesto según se define en la Reivindicación 12, sus enantiómeros y diastereómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato del mismo, en el que R1 es hidroxilo, cloro, hidrógeno, flúor, nitro, amino o metoxietilamino; R2 es ciano o metoxicarbonilo;

R3 es hidrógeno, metilo o morfoliniletilo; y R4 y R5 son cada uno metilo.

14. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

sus enantiómeros y diastereómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

15. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en

a) un procedimiento para prevenir, aliviar o tratar una enfermedad o trastorno que está mediado por los receptores cannabinoides periféricos CB2, en particular para tratar

una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad respiratoria, una enfermedad cardiovascular, un trastorno cerebrovascular o tumores que expresan receptores CB2; o

b) un procedimiento para tratar el linfoma cutáneo de células T, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple, el glaucoma, la diabetes (tipo I), la sepsis, el choque séptico, la sarcoidosis, la fibrosis pulmonar idiopática, la displasia broncopulmonar, la enfermedad retiniana, la esclerodermia, la osteoporosis, la isquemia renal, la hipertensión, el infarto de miocardio, las arritmias, el ictus cerebral, la isquemia cerebral, la nefritis, la hepatitis, la glomerulonefritis, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Sjögren, el dolor, la migraña, la cefalea en racimos, el dolor periférico, visceral, neuropático, inflamatorio y referido, la alveolitis fibrosante criptogénica, la psoriasis, la dermatitis atópica, la vasculitis, la alergia, la rinitis alérgica estacional, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, la obstrucción reversible de las vías respiratorias, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, el asma, la enfermedad pulmonar obstructora crónica (EPOC), la bronquitis, la colitis, la arteriopatía coronaria, el melanoma, el rechazo de transplante, la enfermedad del injerto frente al receptor, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Graves, la miastenia gravis o el síndrome de Goodpasture.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 y, opcionalmente, otro agente terapéutico diferente de un agonista de CB2, en particular

en la que el otro agente terapéutico es un inhibidor de COX-1, un inhibidor de COX-2, un inhibidor de la 5lipooxigenasa, un agente antiinflamatorio no esteroide (AINE), un antagonista de receptores de leucotrienos, un agonista del receptor A1 de adenosina, un bloqueante de los canales de sodio, un modulador del receptor de NMDA, un antidepresivo tricíclicos, un antidepresivo de dopamina, un fármaco antiepilépticos estabilizador de neuronas, un inhibidor de la captación monoaminérgica, un analgésico opioide, un anestésico local, un agonista de 5HT1, un ligando del receptor EP1, un ligando del receptor EP4, un ligando del receptor EP2, un ligando del receptor EP3, un antagonista de EP4, un antagonista de EP2, un antagonista de EP3, un ligando del receptor de bradiquinina, un ligando del receptor de vanilloides, un fármaco contra la artritis reumatoide, un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD), un fármaco inmunosupresor, un modificador de la respuesta biológica, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de PDE4, un inhibidor de TACE, un antagonista de receptores de quimiocinas, un inhibidor de la producción de citocinas proinflamatorias, un fármaco para tratar la esclerosis múltiple, un antagonista de 5HT3, un agonista de la serotonina, un SSRI o un SNRI; o

en la que el otro agente terapéutico es un inhibidor de COX-2, que es celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib o COX-189; un AINE, que es aspirina, diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; un bloqueante de los canales de sodio, que es lamotrigina; un modulador del receptor de NMDA, que es un antagonista del receptor de glicina o gabapentina; un antidepresivo tricíclico, que es amitriptina; un inhibidor de la captación monoaminérgica, que es venlafaxina; un agonista de 5HT1, que es sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, frovatriptano, almotriptano o rizatriptano; un fármaco contra la artritis reumatoide, que es Enbrel, Remicade, un fármaco anti IL-1 o un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD) que es metotrexato, azatioptrina, leflunomida, penicilamina, una sal de oro, mofetil micofenolato o ciclofosfamida; un inhibidor de COX-1 que es Feldene; un inmunosupresor que es un esteroide, ciclosporina, Tacrolimus o rapamicina; un modificador de la respuesta biológica (BRM) que es Enbrel, Remicade, antagonista de IL-1, anti-CD40, antiCD28, IL-10, o una molécula anti-adhesión; otros agentes antiinflamatorios, que es un inhibidor de p38 cinasa, un inhibidor de PDE4, un inhibidor de TACE, un antagonista de receptores de quimiocinas, Anaprox, Arava, Arthrotec, azulfidina, aspirina, Cataflam, Celestone Soluspan, Clinoril, Acetato de Cortona, Cuprimina, Daypro, Decadron, Depen, Depo-Medrol, Disalcid, Dolobid, Naprosyn, Gengraf, Hidrocortona, Imuran, Indocina, Lodina, Motrina, Miocrisina, Nalfon, Naprelan, Neoral, Orudis, Oruvail, Pediapred, Plaquenil, Prelona, Relafen, Solu-Medrol, Tolectin, Trilisato y Voltaren, un fármaco para curar la esclerosis múltiple, que es Avonex, Betaseron y Copaxona; un antagonista de 5HT3, que es ondansetron, granisetron o metoclopramida; un agonista de la serotonina, que es sumatriptan, rauwolscina, yohimbina o metoclopramida; un SSRI, que es fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina o zimeldina; un SNRI, que es venlafaxina o reboxetina; un antidepresivo tricíclico, que es imipramina, amitriptilina, clomipramina o nortriptilina; un antidepresivo dopaminérgico, que es bupropión o amineptina; un compuesto de PDE4, que es cis [ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4metoxifenil)ciclohexan-1-carboxilato] (cilomilast o Ariflo™), 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilometoxi-4difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilometoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]. AWD-12-281; un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSEAM); D-4418; un inhibidor de PDE4 benzodiazepina, que es CI-1018 (PD-168787; Parke-Davis/Warner Lambert); un derivado de benzodioxol Kyowa Hakko; V-11294A de Napp; roflumilast (Nº de referencia CAS 162401-32-3) o una ftalazinona T-440 (Tanabe Seiyaku, arofilina, atizoram, BAY-19-8004, benafentrina, BYK-33043, CC-3052, CDP-840, cipamfilina, CP-220629, CP-293121, D-22888, D-4396, denbufilina, filaminast, GW-3600, ibudilast, KF-17625, KS-506-G, laprafilina, NA0226A, NA-23063A, ORG-20241, ORG-30029, PDB-093, pentoxifilina, piclamilast, rolipram, RPR-117658, RPR122818, RPR-132294, RPR-132703, RS-17597, RS-25344-000, SB-207499, SB-210667, SB-211572, SB-211600, SB-212066, SB-212179, SDZISQ-844, SDZ-MNS-949, SKF-107806, SQ-20006, T-2585, tibenelast, tolafentrina, UCB-29646, V-11294A, YM-58997, YM-976 o zardaverina.