COMPÙESTOS ANTIINFLAMATORIOS.

Compuesto, seleccionado del grupo constituido por el dipéptido lisina-prolina,

el tripéptido lisina-prolina-treonina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su aplicación en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino

La hormona tridecapeptídica estimulante de α-melanocitos (αMSH) se origina a partir de la hormona precursora proopiomelanocortina (POMC). Varias hormonas peptídicas biolológicamente activas como p. ej. la β-lipotropina, la adrenocorticotropina (ACTH), la β-endorfina y las melanotropinas (α, β y γMSH) se derivan del producto génico de la POMC. Para el procesamiento de estos péptidos son necesarias enzimas proteolíticas con diferentes especificidades. Aparte de esto, pueden tener lugar modificaciones postraduccionales tales como acetilaciones.

Los efectos de la αMSH y de otros péptidos de la POMC sobre diferentes tejidos son inducidos por una familia de receptores específicos. Estos receptores de melanocortina (MC) pertenecen al grupo de receptores acoplados a la proteína G. Se clonaron cinco receptores de melanocortina diferentes (MC-1 a MC-5). Se acepta que la αMSH es una señal importante para la regulación de distintas funciones de los melanocitos. Por ejemplo, la proliferación, diferenciación y producción de citoquinas de melanocitos estarían influenciadas por la αMSH.

También se mostró que los productos génicos de la POMC pueden influir en reacciones inmunes y reacciones inflamatorias. Por ejemplo, se parte de que la αMSH regula a la baja varias citoquinas proinflamatorias, mientras que la producción de la citoquina antiinflamatoria IL-10 se estimula mediante αMSH. La αMSH tiene con ello una función importante en la supresión de reacciones inmunes e inflamatorias. Varios estudios apuntan a que los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de la αMSH son inducidos por la región C-terminal del αMSH (aminoácidos 11-13: Lys-Pro-Val), pues la administración del tripéptido C-terminal es suficiente para inducir estos efectos (Catania y Lipton, 1993, Endoc. Rev. 14, 564-576; Bhardvaj et al., 1996, J. Immunol. 156, 2517-2521).

El documento WO 88/00833 divulga la utilización del tripéptido Lys-Pro-Val en la producción de un medicamento para el tratamiento de inflamaciones. El tripéptido C-terminal de αMSH también se ha propuesto como agente contra la caída del cabello (FR 2 733 421).

Rajora et al (1997) Peptides, Vol. 18(3), 381-385, describe experimentos para examinar los mecanismos en que se basan las enfermedades inflamatorias intestinales. Para ello se administró el péptido α-MSH a un ratón de muestra de colitis. Los resultados apuntaron a que el α-MSH experimental modula enfermedades inflamatorias intestinales inducidas.

El documento WO 99/57148 A1 describe compuestos que serían selectivos para el receptor I de la melanocortina. La selección de compuestos se basa en que estos se unen con gran afinidad al receptor MC1, pues α-MSH presenta una gran afinidad por el receptor MC1.

Macaluso et al (1994) The Journal of Neuro-science 14(4), 2377-2382, describe estudios sobre el efecto antiinflamatorio de moléculas de α-MSH gracias a sus efectos centrales y periféricos.

El documento WO 89/09226 A1 divulga distintos péptidos para el tratamiento del dolor, incluyendo los péptidos reivindicados.

El documento WO 02/06316 A describe polipétidos que contienen α-MSH, para el tratamiento de inflamaciones.

Un objetivo de la presente invención es poner a disposición otros compuestos antiinflamatorios.

Sorprendentemente, se ha encontrado que el tripéptido Lys-Pro-Thr presenta propiedades antiinflamatorias. En contra de lo esperado, compuestos incluso más pequeños como Lys-Pro muestran propiedades ventajosas.

El objetivo de la presente invención es por tanto un compuesto con la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que X es Pro o Pro-Thr, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su aplicación en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias del intestino. El concepto "enfermedades inflamatorias" comprende no sólo las inflamaciones, sino también las enfermedades en las que está implicada una inflamación, como por ejemplo, las enfermedades autoinmunes o los rechazos a los implantes.

El compuesto utilizado conforme a la invención puede ser el dipéptido lisina-prolina, pero preferiblemente se utiliza el tripéptido lisina-prolina-treonina (=KPT).

Los aminoácidos que se dan de manera natural presentan generalmente la configuración (L). Los aminoácidos de los compuestos utilizados conforme a la invención pueden tener o bien la configuración (L) o bien la (D). Por tanto, posibles compuestos de la estructura KPT son

(L)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (D)Lys-(L)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(L)Pro-(D)Thr,

siendo preferido entre todos el compuesto (L)Lys-(D)Pro-(L)Thr.

El compuesto de la fórmula (I) puede estar modificado químicamente en el N-terminal y/o en el C-terminal, por ejemplo por un grupo acilo, preferiblemente un grupo acetilo en el N-terminal y/o una amidación o esterificación en el C-terminal. Son también posibles otros grupos protectores conocidos de por sí.

En el marco de la presente solicitud, la expresión "compuesto de la fórmula (I)" también comprende las sales farmacéuticamente tolerables del compuesto.

Los compuestos citados se pueden utilizar para el tratamiento de todo tipo de inflamaciones agudas o crónicas del intestino. A ellas pertenecen, entre otras, las inflamaciones agudas y crónicas, p. ej. las enfermedades autoinmunes y los rechazos a los trasplantes.

Conforme a la invención, los péptidos se utilizan para las enfermedades inflamatorias intestinales. Además de las irritaciones temporales del intestino, que se pueden causar debido a intoxicaciones alimentarias leves, ejemplos de enfermedades inflamatorias son las enfermedades intestinales crónicas, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.

Los compuestos utilizados conforme a la invención son también efectivos para tratar o prevenir inflamaciones de manera sistémica. El compuesto se administra entonces preferiblemente por vía intraperitoneal, intravenosa u oral. La dosis de una administración es en general de 20 µg a 10 mg por kg de peso corporal, preferiblemente 100 µga1 mg por kg de peso corporal.

Por último, los compuestos mencionados también se pueden utilizar en forma de pulverización, por ejemplo en inhalación, para el tratamiento de inflamaciones de las vías respiratorias.

Es posible emplear varios compuestos distintos de la fórmula (I) para el tratamiento. En esta forma de realización, para el tratamiento de inflamaciones se utilizan al menos dos compuestos diferentes de la fórmula (I).

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar también para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de inflamaciones. Esta utilización comprende de manera análoga todas las formas de realización antes indicadas. El compuesto se mezcla habitualmente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Procedimientos conocidos de por sí para la fabricación de medicamentos se indican en Forth, Henschler, Rummel (1996). Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden añadir también a productos alimenticios para reducir el potencial alérgico de determinados componentes de los productos alimentarios. La concentración en los productos alimentarios puede ser de 1 µMa 1 mM.

También es posible utilizar un compuesto de la fórmula (I) como aditivo no farmacológico en cosméticos. Por ejemplo, en el caso de piel irritada o tras la exposición al sol, se pueden emplear cremas que contengan un compuesto de la fórmula (I).

El péptido Lys-Pro-Thr impide la activación del factor de transcripción NF-κB mediante TNFα, IL-1 o LPS en células endoteliales y en queratinocitos. Como consecuencia, se llega a una expresión reducida de moléculas de adhesión celular (células endoteliales) y quimiocinas (queratinocitos). Los inventores pudieron demostrar también que el péptido KPT, por ejemplo, impide la aparición de alergias de contacto (Contact Hypersensitivity Reactions, CHS Reactions) e induce una tolerancia específica a los alergenos duradera. En el caso de las reacciones de CHS hay que diferenciar dos períodos: un primer contacto (fase de inducción) con un antígeno sienta las... [Seguir leyendo]

1. Compuesto, seleccionado del grupo constituido por el dipéptido lisina-prolina, el tripéptido lisina-prolina-treonina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su aplicación en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino.

2. Compuesto para la aplicación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es el tripéptido lisina-prolina-treonina.

3. Compuesto para la aplicación de acuerdo con la reivindicación 1 o la 2, caracterizado porque el compuesto es (L)Lys-/(D)Pro-(L)Thr.

4. Compuesto para la aplicación conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la enfermedad 10 inflamatoria del intestino es una enfermedad intestinal crónica.

5. Compuesto para la aplicación de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la enfermedad intestinal crónica es la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.

6. Compuesto para la aplicación conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria del intestino es una irritación temporal del intestino causada por una intoxicación alimentaria leve.

15 7. Compuesto para la aplicación conforme a una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto se administra intraperitoneal, intravenosa u oralmente.

8. Compuesto para la aplicación conforme a la reivindicación 7, caracterizado porque se administran de 20 µg por kg de peso corporal a 10 mg por kg de peso corporal.

9. Compuesto para la aplicación conforme a una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se 20 utilizan al menos dos compuestos distintos de los compuestos definidos en la reivindicación 1.