Los bloqueantes del canal de KATP (KCCs) son útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del daño agudo del SNC en unmamífero,

incluido un humano, porque su administración, particularmente en el caso de la glibenclamida, potencia el efecto microglial neuroprotector. Por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de la fase aguda de enfermedades del SNC tales como ictus, convulsión, lesión axonal, daño traumático, neurodegeneración, lesión de la médula espinal y enfermedades autoinmunes e infecciosasdel SNC. Los KCCs, modificados isotópicamente, son también útiles para la preparación de agentes diagnósticos para la detección yel seguimiento del daño agudo del SNC

La presente invención está relacionada con bloqueantes del canal de KATP modificados isotópicamente para uso en la diagnosis del daño agudo del sistema nervioso central (SNC) en mamíferos, incluyendo humanos, en que el daño ha sido causado por una lesión del SNC.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La microglía se distribuye en territorios no solapados a través del sistema nervioso central (SNC). En términos funcionales, la microglía representa la red de células inmunes accesorias en el cerebro, la médula espinal y las neuroestructuras del ojo, funcionando como un sensor intrínseco de amenazas. La sensibilidad elevada de las células microgliales a los cambios del microambiente del SNC las capacita para funcionar como centinelas (cfr. G.W. Kreutzberg, Trends Neurosci. 1996, vol. 19, págs. 312-8). Los beneficios derivados de una microglía activada permanecen controvertidos debido a su rol dual, de protección del SNC del daño así como de amplificación de los efectos de las respuestas inflamatorias y autoinmunes y de mediación de la neurodegeneración celular (cfr. WJ. Streit et al., Prog. Neurobiol. 1999, vol. 57, págs. 56381).

El daño al SNC cambia rápidamente la expresión génica neuronal y estimula la microglía que está cercana como soporte. La activación de la microglía, la primera etapa en la protección de la lesión del SNC (cfr. L. Minghetti et al., Prog. Neurobiol. 1998. vol. 54, págs. 99-125), es suficiente para limitar nuevo daño tisular. Después de una lesión, las células microgliales de activación temprana segregan citocinas antiinflamatorias (p.ej. IL-10 y TGF-beta) y expresan los transportadores del glutamato para prevenir una lesión excitotóxica.

Así, en esta fase aguda, la eliminación de glutamato por los astrocitos activos es ayudada por una expresión microglial de novo del transportador de glutamato (cfr. A. V. Vallat-Decouvelaere at al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003, vol. 62, págs. 475-85) para evitar el daño excitotóxico. En este evento temprano post-lesión, la expresión por la célula microglial ramificada de transportadores del glutamato EAAT1 , EAAT2 y EAAT3 evita la muerte neuronal excitatoria mediada por el glutamato (cfr. F. Lopez-Redondo et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 2000, vol. 76, págs. 429-35; F35 Chretien et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2002, vol. 28, págs. 410-7).

Actualmente, se han propuesto muy pocos tratamientos en práctica clínica para prevenir el daño agudo del SNC. Están orientados a inhibir o prevenir la activación de mecanismos implicados en la muerte neuronal, pero su efectividad es limitada y a veces contradictoria. Se han propuesto algunos agentes, como el mesilato de tirilazad y el Ebselen (2-fenil1,2-bencisoselenazol-3(2H)-ona) para neutralizar radicales libres y evitar su toxicidad; otros han sido propuestos para reducir la toxicidad del calcio intracelular (p.ej. nimodipino)

o para interferir con la neurotransmisión GABAérgica (p.ej. clometiazol) o con la neurotransmisión por glutamato (p.ej. magnesio). Sin embargo, actualmente, no existe ningún tratamiento para evitar la lesión aguda del SNC que presente una buena eficacia y una seguridad elevada para el paciente.

En realidad, en la mayoría de los casos, después de un daño agudo, los pacientes quedan bajo observación clínica durante varios días en ausencia de un tratamiento específico, simplemente a la espera de una evolución beneficiosa. Por ello, es deseable proporcionar nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento temprano del daño agudo del SNC.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores sorprendentemente han encontrado que la microglía activada humana y de roedores expresa un canal de KATP similar a los conocidos en los tejidos cardíaco y muscular, neuronas y células beta pancreáticas. Los canales de KATP encontrados inicialmente en corazón (cfr. A. Noma, Nature 1983, vol. 305, págs. 147-8) también se han descrito en páncreas, músculo esquelético, músculo liso, pituitaria, células tubulares del riñón, células vasculares y neuronas específicas de algunas áreas del cerebro.

El hecho de que la microglía activada exprese canales de KATP, convierte a los bloqueantes del canal de KATP ("KATP channel closers", KCC) incluyendo las sulfonilureas, en dianas terapéuticas para proteger del daño agudo al SNC. Los KCC han sido utilizados hasta el momento para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los inventores han encontrado que los KCC, y en particular la glibenclamida, potencian la reacción microglial aguda y evitan la excitotoxicidad de cerebro inducida por AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico) en varias patologías del SNC tales como ictus, convulsión, lesión axonal, daño traumático, neurodegeneración, lesión de la médula espinal y enfermedades autoinmunes e infecciosas. Los KCC promueven la eliminación del glutamato sináptico y la secreción de citocinas antiinflamatorias por la microglía ramificada en los periodos tempranos de supervivencia.

Así, la presente invención se refiere al uso de un KCC modificado isotópicamente para el uso en el diagnóstico de daño agudo del SNC en un mamífero, incluido un humano, y en el que dicho daño incluye la activación de microglía que expresa canales KATP, en el que dicho uso comprende la administración de una cantidad efectiva de un KCC modificado isotópicamente junto con cantidades apropiadas de diluyentes y vehículos aceptables.

Los KCC son típicamente sulfonilureas. Ejemplos de ellas son la glibenclamida, la tolbutamida, la gliclazida, la gliquidona, la tolazamida, la clorpropamida, la glipizida, la

gliburida, la glimepirida y la glisentida. En una realización particular de la invención, el KCC es la glibenclamida.

En una realización particular de la invención, el daño agudo del SNC es causado por una lesión del SNC, como lesión cerebral, lesión de la médula espinal, isquemia global, isquemia focal, hipoxia, ictus, convulsión, epilepsia, status epiléptico, enfermedad vascular del SNC, enfermedad neuroocular (p.ej. neuropatía óptica inflamatoria y retinitis) y trauma.

De acuerdo con la presente invención, los KCC previenen los efectos excitotóxicos agudos del SNC.

Un experto en la materia seleccionará una vía de administración adecuada para los KCC, incluyendo la glibenclamida, como la oral, bucal, parenteral, de liberación retardada ("depot"), rectal, o por inhalación o insuflación (tanto por la boca como por la nariz). Son preferidas las formulaciones orales y parenterales. Se prefiere que su administración se asocie con una ventana terapéutica estrecha después del daño agudo.

Para la administración oral, los KCC pueden estar en forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo apropiado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse con medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones para la administración oral pueden formularse para dar una liberación controlada del principio activo.

Las preparaciones líquidas para cirugía perioperatoria del SNC, incluyendo los procedimientos cerebrales, medulares y neurooftálmicos pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones o suspensiones, o pueden presentarse como un producto

seco para su aplicación directa (p.ej. polvo, gel o impregnado sobre un soporte sólido) o reconstituido con agua u otro vehículo adecuado (p.ej. agua estéril libre de pirógenos) antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes emulsionantes (p.ej. lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p.ej. aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados) y conservantes (p.ej. metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones pueden contener también sales tampón, y de forma opcional, múltiples agentes activos (p.ej. antibióticos) en un vehículo fisiológico apropiado como una solución salina o solución de Ringer lactada. La solución se aplica por irrigación continua de una herida durante los procedimientos de cirugía y de diagnóstico para potenciar la neuroprotección...

1.Un bloqueante del canal de KATP (KCC) modificado isotópicamente, para uso en el diagnóstico de daño agudo del SNC en un mamífero, incluido un humano, en el que el daño ha

5 sido causado por una lesión del SNC.

2.Un bloqueante del canal de KATP modificado isotópicamente para uso según la reivindicación 1, en el que el bloqueante del canal de KATP es una sulfonilurea.

3.Un bloqueante del canal de KATP modificado isotópicamente para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el bloqueante del canal de KATP (KCC) modificado isotópicamente está marcado con 11C, 13C, 17F, 31P, 1H o 17O.

4.Un bloqueante del canal de KATP modificado isotópicamente para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la lesión del SNC se selecciona del grupo que consiste en lesión cerebral, lesión de la médula espinal, isquemia global, isquemia focal, hipoxia, ictus, convulsión, epilepsia, status epiléptico, enfermedad vascular del SNC, enfermedad neuroocular y trauma.

20 5.Un bloqueante del canal de KATP modificado isotópicamente para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el bloqueante del canal de KATP es glibenclamida.