Esta invención se refiere a un comprimido multicapa para una combinación de triple liberación de agentes activos a un ambiente deuso.

Más particularmente, la invención se refiere a un comprimidomulticapa (1) que comprende dos capas externas que contienen droga (2 y 3) en arreglo apilado con respecto a una forma de dosificación oral (4) y sobre lados opuestos de la forma de dosificaciónoral (4) que provee una combinación de triple liberación de al menos un agente activo. En una realización de la invención, la forma de dosificación es un dispositivo osmótico. En otra realización de la invención, la forma de dosificación es un núcleo recubierto gastrorresistente. En aún otra realización de la invención, laforma de dosificación es un comprimido matricial. En una realización diferente, la forma de dosificación es una cápsula dura

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a un comprimido multicapa para una liberación combinada triple de agentes activos a un ambiente de uso. Más particularmente, la invención se refiere a un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen fármaco en disposición apilada con respecto a una forma de dosificación oral y en lados opuestos de la forma de dosificación oral que proporciona una liberación combinada triple de al menos un agente activo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Son conocidos los comprimidos multicapa que proporcionan diferentes perfiles de liberación para uno o más fármacos diferentes.

La Patente Estadounidense nº 4999226 otorgada a Schock y col. describe un comprimido multicapa que posee dos capas diferentes que contienen fármaco, separadas por una capa que comprende un excipiente farmacéuticamente inerte. La capa inerte proporciona una capa barrera entre las capas de fármaco, con el fin de resolver los problemas asociados a las incompatibilidades físicas y químicas entre los fármacos.

La Patente Estadounidense nº 5342627 otorgada a Glaxo Canada Inc. describe un dispositivo para la liberación de al menos una sustancia activa en un medio fluido por disolución, que comprende una cubierta, que es impermeable a la sustancia activa y al fluido, o es hinchable o soluble lentamente en dicho fluido, que posee al menos una abertura y que define una cavidad formada, estando la cavidad rellena con un núcleo formado que comprende la sustancia activa. La composición de la cubierta se comprime sobre el núcleo preformado de la sustancia activa. La configuración geométrica del núcleo cubierto por compresión controla el perfil de liberación de los fármacos. El dispositivo puede estar provisto de una cubierta externo soluble que proporciona un retraso inicial antes que comience la liberación de la sustancia activa, o alternativamente, proporciona una dosis inmediata de la sustancia activa.

La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense nº 20020128251 otorgada a GlaxoSmithKline describe una formulación de comprimido en capas que comprende una capa de liberación inmediata y una capa de liberación lenta. El comprimido en capas puede poseer dos capas, o dos capas más una o varias capas barrera, así como una capa de recubrimiento. La capa de recubrimiento puede poseer un contenido de material activo, y puede, por ejemplo, ser una capa de liberación inmediata, que se disgrega inmediatamente en contacto con agua o un medio acuoso para liberar su contenido de material activo.

La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense nº 20040115265 otorgada a Bristol Meyers Squibb describe un comprimido multicapa que incluye dos capas que contienen fármaco separadas por una capa barrera intermedia para minimizar la interacción de los fármacos.

La Patente Estadounidense nº 6660299 otorgada a Beecham Pharmaceuticals Limited describe un comprimido multicapa que consiste en una capa de liberación lenta, una capa de liberación rápida y opcionalmente una capa barrera, que puede estar ubicada entre las respectivas primera y segunda capas, y/o sobre una o más de las superficies externas de la primera y segunda capa, por ejemplo, las caras finales de las capas de un comprimido sustancialmente cilíndrico. El comprimido que consiste en una capa de liberación inmediata y una de liberación lenta puede estar opcionalmente recubierto por una capa de recubrimiento. La capa barrera está diseñada para conservar suficiente integridad física al menos hasta completar o sustancialmente completar la liberación del fármaco.

SCOLR Pharma, Inc. (Bellevue, Wash.) ha presentado una solicitud a la Oficina de Patentes de los Estados Unidos sobre un Comprimido de Capas Múltiples Asimétrico para Liberación Controlada. Según se informa, la tecnología se diseña para trabajar con uno solo o múltiples ingredientes y/o fármacos, permitiendo que esos ingredientes/fármacos sean programados para la liberación a velocidades preseleccionadas y/o en regiones preseleccionadas dentro del cuerpo.

SkyPharma ofrece el comprimido de combinación GEOMATRIX™, que es un comprimido multicapa de liberación bimodal realizada por compresión. El comprimido GEOMATRIX™ comprende dos capas barreras opuestas que modulan la liberación de fármaco desde una capa intermedia para proporcionar una liberación controlada de fármaco desde la capa intermedia (Conte y col., Pharm. Technol. 22, No. 3, 174-82, 1998). Esta tecnología se describe con mayor profundidad en la Patente Estadounidense nº 483977 otorgada a Jagotec AG.

Las Patentes Estadounidenses nº 5738874; nº 6183778 y nº 6294200 otorgadas a Jagotec AG describen formulaciones de comprimidos multicapa.

El comprimido de combinación SMARTRIX™ (www.smartrix.com) es un comprimido multicapa de liberación bimodal que posee una capa de liberación controlada que contiene fármaco, que contiene una primer fármaco, ubicada entre dos capas apiladas que se erosionan rápidamente, de las cuales una o ambas contiene un segundo fármaco diferente. La capa intermedia posee una superficie bicóncava mientras que las capas superior e inferior poseen una capa convexa que se acopla a la capa intermedia y una superficie externa plana. La forma de la(s) superficie(s) entre las capas puede variarse para proporcionar perfiles específicos de liberación de fármaco desde el núcleo.

La Publicación Internacional nº WO 03/105809 describe un comprimido de dos capas que contiene pioglitazona en forma de liberación inmediata y metformina en forma de liberación prolongada.

La Publicación Internacional nº WO 03/101431; la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense nº 20030092724, y la Patente Estadounidense nº 6372255 describen un comprimido bicapa que posee una capa de liberación inmediata y una capa de liberación controlada.

La Solicitud de Patente Japonesa nº 1989-287048, la Solicitud de Patente Francesa nº 19990000625, la Patente Estadounidense nº 5637320, y Omori y col. (Pharm. Tech. Jpn, 2001, 17(9), pp. 1429-1432,1435-1441) describen formulaciones de capa que proporcionan liberación inmediata y lenta de fármaco.

La Solicitud de Patente Europea EP 1260216 describe un comprimido concéntricamente bicapa que comprende una primera porción que posee al menos una capa externa discreta que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo apto para la administración intraoral, y una segunda porción ubicada dentro de dicha primera porción que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo apto para la administración oral y que se puede liberar e ingerir oralmente por un paciente después de que la capa externa se ha disgregado o disuelto intraoralmente. La segunda porción puede proporcionar liberación inmediata o liberación sostenida de un ingrediente farmacéuticamente activo.

La Solicitud de Patente Japonesa nº 1996-211279 describe un comprimido multicapa que posee una variedad de diferentes capas.

Las Publicaciones de Solicitud de Patente Estadounidenses nº 20040253311 y nº 20040186184 describen un comprimido multicapa que posee una combinación de un descongestivo y un antihistamínico.

La Publicación Internacional nº WO 04/064815 describe un comprimido de tres capas que posee una capa de liberación inmediata de famotidina, una capa de liberación inmediata de aspirina y una capa de liberación lenta de famotidina.

La Patente Estadounidense nº 5093200 describe un comprimido multicapa que posee una capa de liberación rápida, una capa de liberación lenta y una capa de un estearato metálico entre las otras dos capas.

La Patente Estadounidense nº 5681583 describe un comprimido multicapa que posee una variedad de diferentes capas para liberación rápida, controlada y gradual.

Las Patentes Estadounidenses nº 5395626 y nº 5474786 describen partículas multicapa que comprenden recubrimientos concéntricos para proporcionar liberación inmediata y sostenida de fármaco.

La Patente Estadounidense nº 5968554 otorgada a Beiman y col. describe un sistema de liberación que contiene un núcleo que comprende un agente farmacéutico activo, una cubierta entérico sobre el núcleo que comprende un polímero con solubilidad en agua dependiente del pH, un segundo recubrimiento del agente farmacéutico activo, y después una cubierta que es soluble en los jugos gástricos.... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido de liberación combinada que comprende: a) una primera composición comprimida de liberación rápida que contiene fármaco que comprende al menos un fármaco; b) una segunda composición comprimida de liberación prolongada que contiene fármaco que comprende al menos un fármaco y un modificador de la velocidad de liberación; y c) una composición intermedia de liberación prolongada que contiene fármaco, preformada y recubierta, que comprende un núcleo que contiene fármaco rodeado por una cubierta; donde la primera composición comprimida y la segunda composición comprimida se oponen una a la otra, están en contacto directo con la composición intermedia que contiene fármaco, en disposición apilada con respecto a la composición intermedia que contiene fármaco, y dispuestas en caras o superficies opuestas de la composición intermedia que contiene fármaco, por lo que el comprimido proporciona tres perfiles diferentes de liberación de agente activo.

2. El comprimido de la reivindicación 1, donde la composición intermedia de liberación prolongada que contiene fármaco, preformada y recubierta es un dispositivo osmótico que comprende un núcleo rodeado por una membrana que posee un pasaje preformado a través de la misma.

3. El comprimido de la reivindicación 2, donde la membrana es una membrana semipermeable, una membrana microporosa o una membrana impermeable y, preferentemente,

(i) donde el pasaje preformado no está bloqueado, o

(ii) donde el pasaje preformado está bloqueado por la primera o segunda composición comprimida y la liberación inicial del fármaco desde el núcleo es retardada.

4. El comprimido de la reivindicación 1, donde la composición intermedia de liberación prolongada que contiene fármaco, preformada y recubierta es una cápsula que comprende un armazón que encierra una composición que contiene fármaco y, preferentemente,

(i) donde el receptáculo comprende al menos un pasaje preformado, preferentemente, donde el receptáculo es erosionable, hinchable, degradable y/o soluble en un medio acuoso, más preferentemente donde el receptáculo es erosionable, hinchable, degradable y/o soluble en medio acuoso y la composición que contiene fármaco además comprende un modificador de la velocidad de liberación,

(ii) donde el receptáculo es un receptáculo que controla la velocidad de liberación, o

(iii) donde el receptáculo no es un receptáculo que controla la velocidad de liberación y la composición que contiene fármaco dentro del receptáculo comprende un material que controla la velocidad de liberación.

5. El comprimido de la reivindicación 1, donde la composición intermedia de liberación prolongada que contiene fármaco, preformada y recubierta es un núcleo con cubierta gastrorresistente que comprende una cubierta gastrorresistente que rodea una composición que contiene fármaco, preferentemente donde el núcleo con cubierta gastrorresistente comprende un material que controla la velocidad de liberación, más preferentemente donde el núcleo con cubierta gastrorresistente está destinado a una liberación de fármaco por debajo de la región gástrica tras la administración oral del comprimido a un sujeto, más preferentemente donde el núcleo con cubierta gastrorresistente está destinado a la liberación de fármaco en el intestino o en el colon tras la administración del comprimido a un sujeto.

6. El comprimido de la reivindicación 1, donde el comprimido comprende tres fármacos diferentes, preferentemente,

(i) donde un fármaco en la primera composición comprimida es diferente de un fármaco en la segunda composición comprimida, más preferentemente,

(i-1) donde un fármaco en la primera composición comprimida es diferente de un fármaco en el núcleo que contiene fármaco, o

(i-2) donde el fármaco en la segunda composición comprimida es diferente del fármaco en el núcleo que contiene fármaco,

(ii) donde el fármaco en la primera composición comprimida es el mismo que el fármaco en el núcleo que contiene fármaco,

(iii) donde la primera composición comprimida comprende dos fármacos diferentes, el núcleo comprende el tercer fármaco diferente, y la segunda composición comprimida comprende una carga de cualquiera de los tres fármacos diferentes,

(iv) donde la primera composición comprimida comprende una carga de cada uno de dos fármacos diferentes, el núcleo comprende una carga del tercer fármaco diferente, y la segunda composición comprimida comprende una carga adicional de cualquiera de los tres fármacos diferentes, o

(v) donde el fármaco en la primera composición comprimida es el mismo que el fármaco en la segunda composición comprimida, más preferentemente,

(v-1) donde el fármaco en la primera composición comprimida es el mismo que el fármaco en el núcleo que contiene fármaco, o

(v-2) donde el fármaco en la segunda composición comprimida es diferente del fármaco en el núcleo que contiene fármaco.

7. El comprimido de acuerdo a cualquiera de la reivindicación 2, donde

(i) la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa;

la segunda composición comprimida de liberación prolongada comprende levodopa; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende amantadine,

(ii) la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ondansetron; la segunda composición comprimida de liberación prolongada comprende alprazolam; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende venlafaxina,

(iii) la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa;

la segunda composición comprimida de liberación prolongada comprende levodopa; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende ropinirole,

(iv) la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ondansetron; la segunda composición comprimida de liberación prolongada comprende quetiapina; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende venlafaxina,

(v) la primera composición comprimida de liberación rápida comprende quetiapina; la segunda composición comprimida de liberación prolongada comprende divalproex sódico; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende litio, o

(vi) la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ergotamina; la segunda composición comprimida de liberación prolongada comprende naproxeno; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende domperidona.

8. El comprimido de acuerdo a cualquiera de la reivindicación 4, donde la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ondansetron; la segunda composición comprimida de liberación prolongada comprende alprazolam; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende venlafaxina.

9. El comprimido de la reivindicación 5, donde la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa; la segunda composición comprimida de liberación prolongada comprende amantadina; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende levodopa; o la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa; la segunda composición comprimida de liberación prolongada comprende entacapona; y

la composición intermedia que contiene fármaco comprende levodopa.