COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA MEJORAR LA INTEGRIDAD VASCULAR FUNCIONAL, LA SUPERVIVENCIA CELULAR Y LA REDUCCIÓN DE LA APOPTOSIS DESPUÉS DE UN EPISODIO ISQUÉMICO EN EL CEREBRO.

Composiciones y métodos para mejorar la integridad vascular funcional, la supervivencia celular y la reducción de la apoptosis después de un episodio isquémico en el cerebro. CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a la nutrición de mamíferos y efectos de la misma sobre la potenciación de la integridad vascular y la protección contra los daños celulares asociados con la isquemia o un episodio de isquemia en el cerebro. En particular, la presente invención utiliza combinaciones de compuestos que liberan óxido nítrico, ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, y opcionalmente otros ingredientes incluyendo antioxidantes, agentes antiinflamatorios, factores de crecimiento y vitaminas B, administrados como parte de una dieta regular, para mejorar la integridad vascular, promover la supervivencia celular y con ello reducir la lesión isquémica en el cerebro y/o otros órganos, por ejemplo, en la eventualidad de una isquemia cerebral. ANTECEDENTES DE LA INVENCION ES 2 365 628 T3 Varias publicaciones, incluyendo patentes, solicitudes publicadas, artículos técnicos y artículos eruditos, se citan a lo largo de la especificación. La lesión cerebral isquémica hipóxica, se produce como resultado de un suministro disminuido de oxígeno al cerebro debido a una reducción pasajera o permanente o taponamiento del flujo de sangre al cerebro. La isquemia del cerebro da como resultado un ataque con la subsiguiente apoptosis y necrosis del tejido cerebral, lo cual conduce a un infarto. Similarmente a la isquemia cardiovascular, la isquemia cerebral puede ser causada por varios factores como por ejemplo coágulos de sangre, trombosis, embolias, bloqueo por placas ateroescleróticas u otras obstrucciones vasculares. La hipercolesterolemia, la hipertensión, la diabetes, la obesidad, entre otros factores, han sido identificados como factores de riesgo para los ataques isquémicos. Los ataques isquémicos son una causa desencadenante de muerte de los seres humanos en todo el mundo y afectan también a otros animales, incluyendo los animales de compañía. Las lesiones sistémicas son también conocidas por contribuir de manera importante al envejecimiento del cerebro y a la demencia. La demencia es una importante enfermedad que afecta a la población de más edad. La incidencia de la demencia aumenta desde 0,3 hasta el 1% en personas de 60 años hasta 64 años y en un 50%, en personas mayores de 95 años con un predominio doble cada 5 años (Mc Dowell, I, Aging (Milano) 13: (2001) 143-162). En las poblaciones del oeste, la enfermedad de Alzheimer (AD) se considera la forma más importante de demencia, mientras que la demencia vascular (VD) parece ser la forma predominante en las poblaciones del este (Fratiglioni, L. et al., Drugs Aging (1999) 15: 365-375; Ott, A., et al., The Rotterdam Study, BMJ (1995) 310: 970-973). Una evidencia creciente indica que la demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer a menudo coexisten en la población con demencia. Por ejemplo, Kalaria (Neurobiol Aging (2000) 21: 321-330) informa que aproximadamente el 90% de pacientes con AD tienen una patología cerebrovascular y aproximadamente un 30% de pacientes VD tienen una patología AD. La coexistencia de una lesión cerebrovascular y AD en la población con demencia prematura fue confirmado por Snowdon et al., (J. Am. Med. Soc. (1997) 277: 813-817). Además, el sello del diagnóstico patológico del AD (de posición amiloide, y ovillos neurofibrilares) se determinó que existía en las personas de edad sin demencia (Snowdon et al., 1997, supra). Estos datos sugieren que la deposición amiloide y los ovillos neurofibrilares no son suficientes para causar la demencia en los pacientes de AD, destacando la importante contribución de las lesiones isquémicas del cerebro al envejecimiento del cerebro, y el desarrollo y progresión tanto de la VD como del AD (Korczyn, A. J. Neurol. Sci. (2005) 230: 3-6). Por lo tanto, la prevención de la lesión cerebral inducida por la isquemia y la apoptosis de las neuronas en los humanos y animales puede retrasar el envejecimiento del cerebro, reducir el riesgo de discapacidad cognitiva, y retrasar la progresión de la demencia. La isquemia puede producirse en cualquier tejido, pero está más comúnmente asociada con las lesiones cerebrales, cardíacas o renales. Como ya se ha descrito más arriba, la isquemia en el cerebro puede causar una lesión grave, por ejemplo, apoplejía, o discapacidad crónica como por ejemplo la demencia y las condiciones afines. En el corazón, los episodios isquémicos pueden dar como resultado una insuficiencia cardíaca; de manera similar puede dar por resultado una insuficiencia renal a partir de episodios isquémicos en el riñón. Durante la apoplejía o episodios isquémicos del cerebro o cualquier otro tejido, tienen lugar reacciones bioquímicas en el sistema vascular que pueden conducir a edemas, transformación hemorrágica, y un peligro más en el tejido afectado, por ejemplo neurológico. Como tal, el tratamiento y la protección del sistema vascular ha sido identificado como una vía potencial para explorar el ataque isquémico agudo con el fin de desarrollar nuevas terapias. Además, la protección vascular tiene implicaciones para reducir la lesión del tejido que se produce como resultado de un episodio isquémico. El endotelio vascular se ha demostrado que sirve para varias funciones reguladoras, incluyendo la modulación del tono vascular, la inflamación, y la homeostasis por mantenimiento de una superficie no adhesiva, antitrombocítica. (Boak, L., et al.,Cur. Vasc, Pharmacol. (2004) 2:45-52). La homeostasis vascular es en parte una función de la 2 ES 2 365 628 T3 contracción y de la relajación del músculo liso vascular, la cual está mediada por una variedad de factores, incluyendo el radical libre óxido nítrico (NO), el cual es un fuerte relajante del músculo liso vascular. El NO se produce por tres diferentes maneras: mediante las enzimas NO sintasa (NOS), mediante las NOS neuronales (nNOS), las cuale se localizan primordialmente en el tejido nervioso y generan NO para la neurotransmisión; las NOS inducibles (iNOS), las cuales se encuentran primordialmente en macrófagos y puede responder a mediadores pro inflamatorios; y NOS endoteliales (eNOS), las cuales se producen por las células endoteliales como por ejemplo las que se encuentran en el endotelio vascular (Michel, T., et al., J. Clin. Invest. (1927) 100: 2146-2152, Moncada, S., et al., Pharmacol. Rev. (1991) 43: 109-142, y Nathan, C. (1992) FASEB J 6: 3051-3064). El NO liberado por las eNOS juega un papel importante en la vasodilatación, proliferación del músculo liso, regulación de la presión sanguínea arterial, y tiene efectos anticoagulantes y antiinflamatorios mediante la inhibición de plaquetas y adhesión de leucocitos y agregación. (Gewaltig, M.T., et al., Cardiovasc. Res. (2002) 55:250-260, De Graaf, J.C. et al. Circulation (1992) 85:2284-2290, Freedman, J.E., et al. Circ. Res. (1999) 84:1416­ 1421, Furchgott, R.F., et al. FASEB J (1989) 3:2007-2018, Gaboury, J., et al. Am J Physiol. Heart. Circ. Physiol. (1993) 265: H862-H867, and, Kubes, P., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991) 88: 4651-4655). Una disminución en la producción de NO durante una isquemia prolongada ha sido asociada con una lesión endotelial (Laude, L., et al. Braz. J. Med. Biol. Res. (2001) 34:1-7). Las enzimas NOS oxidan la L- arginina en citrulina, dando por resultado la formación de NO como subproducto. De esta forma se ha sugerido que la suplementación con precursores de NO como por ejemplo la L- arginina, puede mejorar la salud vascular, y puede facilitar la reparación de estados de enfermedades vasculares. Efectivamente la suplementación con arginina de la dieta ha sido demostrado que induce la restauración de la vasodilatación y mejora la circulación coronaria en modelos animales y pacientes humanos con hipercolesterolemia, así como mejora también la función endotelial en general, en pacientes con la enfermedad de la arteria coronaria (Boak, L., et al., 2004). Además, la suplementación con L-arginina se ha demostrado también que aumenta los niveles de NO y atenúa la lesión miocárdica mediada por los radicales libres de O2 en pacientes humanos (Kiziltepe, U., et al., Int. J. Cardiol. (2004) 97:93-100). Estudios más recientes han mostrado que la suplementación con arginina facilita la reparación endotelial en el intestino de ratas seguido de reperfusión isquémica intestinal inducida (Sukhotnik, I., et al, Pediatr. Surg. Int. (2005) 3:191-196). De esta forma, la administración de precursores de NO como la L- arginina, tiene implicaciones para la activación y protección celular, especialmente con respecto a las células endoteliales vasculares. Los ácidos grasos se ha demostrado también que modulan la activación de la célula endotelial. La administración de ácidos... [Seguir leyendo]

1. Empleo de uno o más ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA), y uno o más compuestos liberadores de óxido nítrico (NORC) en la elaboración de un medicamento o medicamentos para la coadministración para la potenciación de la integridad vascular, reduciendo la apoptosis celular en el lugar donde está localizada una isquemia en un animal. 2. El empleo de la reivindicación 1, en donde la isquemia tiene lugar en un tejido seleccionado del cerebro, corazón y riñón. 3. Empleo de uno o más LCPUFA y de uno o más NORC en la elaboración de un medicamento o medicamentos para la co-administración para la reducción de las lesiones cerebrales inducidas por una isquemia en un animal. 4. Empleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento es una composición para pienso de animal doméstico, un suplemento dietético, o un producto alimenticio formulado para el consumo humano. 5. Empleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los LCPUFA incluyen por lo menos un ácido del grupo formado por el ácido araquidónico, el ácido eicosapentaenoico, el ácido docosapentaenoico o el ácido docosahexaenoico. 6. Empleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el NORC incluye por lo menos una L-arginina o uno de los derivados de la misma. 7. Empleo de acuerdo con la reivindicación 6, en donde los LCPUFA están en una cantidad desde por lo menos aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 13% en peso de la formulación y la L-arginina en una cantidad desde por lo menos aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 12% en peso de la formulación. 8. Empleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el animal es un animal de compañía. 9. Empleo de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el animal de compañía es un gato o un perro. 10. Empleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el animal es un humano. 11. Una composición que comprende una o más LCPUFA y uno o más NORC para emplear en la reducción de la lesión cerebral inducida por isquemia, en un animal en donde la composición se administra al animal sobre una base regular. 12. La composición de la reivindicación 11, en donde la composición es una composición de pienso para un animal doméstico, un suplemento dietético, o un producto alimenticio formulado para el consumo humano. 13. La composición de la reivindicación 11, en donde los LCPUFA incluyen por lo menos un ácido araquidónico, un ácido eicosapentaenoico, un ácido docosapentaenoico, o un ácido docosahexaenoico. 14. La composición de la reivindicación 11, en donde los NORC incluyen por lo menos una L- arginina o derivados de la misma. 15. La composición de la reivindicación 14, en donde los LCPUFA están en una cantidad desde por lo menos aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 13% en peso de la formulación, y la L-arginina en una cantidad desde por lo menos aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 12% en peso de la formulación. 16. La composición de la reivindicación 11, en donde el animal es un animal de compañía. 17. La composición de la reivindicación 16, en donde el animal de compañía es un gato o un perro. 18. La composición de la reivindicación 11, en donde el animal es un humano. 19. Una composición que comprende uno o más LCPUFA y uno o más NORC, para emplear en la potenciación de la integridad vascular y la reducción de la lesión cerebral en la eventualidad de un episodio isquémico en el cerebro. 14 ES 2 365 628 T3 20. Una composición que comprende uno o más LCPUFA y uno o más NORC, para emplear en la potenciación de la integridad vascular y la reducción de la apoptosis celular en el lugar de localización de una isquemia en un animal. 5 21. La composición de la reivindicación 20, en donde la isquemia tiene lugar en un tejido seleccionado del cerebro, del corazón, y del riñón. 22. Una composición que comprende uno o más LCPUFA y uno o más NORC para emplear en la reducción de la lesión cerebral inducida por una isquemia en un animal. ES 2 365 628 T3 16 ES 2 365 628 T3 17 ES 2 365 628 T3 18 ES 2 365 628 T3 19