COMPOSICIONES PARA APLICACIONES VETERINARIAS Y MÉDICAS.

Los trastornos funcionales gastrointestinales (GI) están causados por la invasión de patógenos, después del tratamiento con antibióticos de amplio espectro, una dieta inapropiada, un estilo de vida con estrés y otros factores causantes. Hay muchas enfermedades comunes, presentándose patologías tales como el Síndrome del Intestino Irritable (SII) hasta en el 20% de la población adulta en los Estados Unidos. En Canadá, el SII es la segunda causa principal, solo después del resfriado común, del absentismo laboral y escolar. Hasta ahora, no hay un medicamento eficaz para el tratamiento del SII y de la Enfermedad Inflamatoria del Intestino (EII). De forma deseable, las composiciones con fines terapéuticos deberían cumplir los siguientes criterios: Que no sean tóxicas, de uso inocuo. Que no inhiban o afecten de forma adversa las bacterias probióticas del intestino. Preferentemente muy baja biodisponibilidad oral (sin efectos sistémicos). Que no causen resistencia bacteriana. Antiinflamatorias. Antidiarréicas, antisecretoras. Antimotilidad. Que refuercen la inmunidad. Que neutralicen toxinas. Esta invención busca proporcionar composiciones y tratamientos para los trastornos funcionales GI que cumplan uno o más de los anteriores criterios. En seres humanos, el tracto gastrointestinal (GI) con un área de 300-400 m 2 es la segunda superficie más grande que conecta el cuerpo con el mundo exterior. Con un consumo de 1 a 2 kg de alimento por día, el sistema inmunitario del GI hace frente a la amenaza de la ingesta de venenos y patógenos ingeridos junto con una enorme diversidad de antígenos perjudiciales. El tracto GI digiere el alimento y absorbe los nutrientes que son beneficiosos para el cuerpo, mientras que elimina componentes que poseen un riesgo potencial para la salud. Una gran parte del sistema inmunitario del cuerpo está localizada en la pared GI y los nódulos linfáticos mesentéricos, denominados sistema del Tejido Linfoide Asociado al Intestino (GALT), del inglés (Gut Associated Lymphoid Tissue). Las secreciones GI son ricas en factores antimicrobianos tales como lactoferrina y lisozima y otros factores importantes para el crecimiento y curación de la mucosa tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF). La mucosa del intestino está cubierta normalmente por una única capa protectora de mucus y está colonizada por microflora, que desempeña una función importante en la regulación del sistema GALT. El mucus sirve en gran medida como matriz para la flora protectora indígena. El intestino contiene aproximadamente 1 kg de bacterias probióticas. Las funciones de estas bacterias son mantener la ecología del tracto GI saludable, sintetizar vitaminas, hormonas y otros factores importantes y ayudar a descomponer proteínas complejas y fibra en moléculas más pequeñas que puedan ser absorbidas por las células mucosas [1] . Las bacterias patógenas en el tracto intestinal son un aspecto importante de los trastornos funcionales GI tanto como factor causante y como síntoma. Otros trastornos pueden causar realmente que el tracto GI pierda bacterias probióticas y permitir el crecimiento de bacterias patógenas, dando lugar finalmente a cambios en la ecología del intestino y a una posterior exacerbación de los trastornos funcionales GI. Para el tratamiento de los trastornos funcionales GI es importante restablecer la ecología saludable. Esta invención se refiere al tratamiento de trastornos funcionales GI y patologías relacionadas incluyendo el SII y EII, incluyendo colitis, enfermedad de Crohn y enfermedad celíaca. Se espera que el tratamiento mejore la salud intestinal y reduzca síntomas que incluyen estreñimiento, flatulencia y diarrea. Éste actúa como limpiador GI, potenciando el sistema inmunitario, inhibiendo y eliminando bacterias patógenas y ayudando a restaurar la ecología saludable en el tracto intestinal. El sistema de digestión saludable resultante ayudará a obtener un estado saludable del cuerpo y al aumento de peso saludable en animales, incluyendo los seres humanos. 2   La berberina es un alcaloide cuaternario de isoquinolina derivado de una serie de especies de la planta Barberry que incluyen Berberis aristata y Coptis chilensis [2] . Se han aislado análogos estructurales de berberina de extractos de la planta medicinal china, Acangelisia gusanlung [3] que se ha usado durante más de 2000 años en la medicina tradicional oriental para tratar gastroenteritis y diarrea secretora [4] y también es eficaz en la prevención y tratamiento de modelos animales de diarrea [5-7] . La berberina posee propiedades antimicrobianas [4] , antimotilidad [8] y antisecretoras [9-11] .Así, varios mecanismos pueden contribuir a la utilidad terapéutica de la berberina. La berberina se ha usado como fármaco contra la diarrea en un intervalo de dosis de 100 mg ~ 300 mg dos veces al día en adultos (6 mg ~ 18 mg/kg/día) en China [12] . Finalmente, el coeficiente de permeabilidad aparente (Papp) de berberina a través del tejido intestinal fue del orden de 10 -7 cm/s [13] , típico de los valores de compuestos de baja absorción y refleja la baja biodisponibilidad in vivo. Esta baja biodisponibilidad oral que causa una bajas absorciones sistémicas ofrece el beneficio del uso inocuo de la administración oral de berberina. Ciertos dialdehídos inferiores saturados también poseen actividad antibacteriana hacia bacterias que reducen el sulfato [14] . Además, se describieron composiciones esporicidas con alcohol que contienen dialdehídos inferiores saturados similares [15] . También se conoce que el dialdehído soluble en agua almidón se puede incorporar en composiciones de goma de mascar como agente cariostático [16] , aplicándose un polisacárido dialdehídico insoluble en agua en el medio en una concentración de al menos aproximadamente 0,1 por ciento en peso para inhibir el crecimiento bacteriano [17] . Dialdehídos poliméricos sintéticos tales como poli(2-propenal, ácido 2-propenoico) se han usado en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. Sin embargo, puesto que las actividades antimicrobianas de estos compuestos son muy débiles, se requieren dosis de tratamiento muy altas, tales como de 500 ~ 2500 mg/kg peso corporal/día [18] . Las composiciones que incluyen compuestos de fórmula (1) siguiente (en particular, el cloruro de berberina) y los compuestos de fórmula (2), siguiente (en particular celulosa oxidada) son útiles para el tratamiento de trastornos funcionales GI y patologías relacionadas, además se pueden usar para promover el aumento de peso en animales incluyendo seres humanos. Uno de los hallazgos más importantes de la invención es la existencia de un efecto sinérgico obtenido por el uso de la combinación de los compuestos de fórmula (1) y los compuestos de fórmula (2) (véase el Ejemplo 4 y el Ejemplo 8, más adelante). Este efecto sinérgico proporciona la posibilidad de usar menores dosis de los compuestos, consiguiendo de este modo mayor seguridad y economía. Divulgación de la invención En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición que incluye un compuesto de fórmula (1) y un dialdehído polimérico para el tratamiento de trastornos funcionales gastrointestinales (GI) y/o patologías relacionadas, incluyendo Síndrome del Intestino Irritable (SII); Enfermedad Inflamatoria del Intestino (EII), colitis, enfermedad de Crohn y enfermedad celíaca; y/o para promover el aumento de peso en animales, en la que la fórmula (1) comprende: 3 Fórmula (1) en la que R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 9 y R 10 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OH, OCH3, C2H5, OC2H5, OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OCH3, C2H5, OC2H5, OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl, o R 5 y R 6 son iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OCH3, C2H5, OC2H5, OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl y R 3 y R 4 juntos son =O, o R 4 y R 6 son iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OCH3, C2H5, OC2H5, OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl y R 3 y R 5 forman juntos un doble enlace o son =O, o   R 3 y R 4 , son iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OCH3, C2H5, OC2H5, OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl y R 5 y R 6 juntos son =O; R 11 y R 12 forman juntos =CH2, o R 11 y R 12 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en H, CH3, CH2CH3 y CH2CH2CH3; y X - se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, SO4, I y R 13 COO, donde R 13 es CH3 o poliácidos. Preferentemente, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 y R 10 , son hidrógeno, R 11 y R 12 forman juntos H2C= y X - es Cl por lo que la fórmula (1) es cloruro de berberina. El dialdehído polimérico se puede elegir de una amplia gama de compuestos adecuados. Por ejemplo, se puede combinar poli(2-propenal, ácido 2-propenoico) con un compuesto de fórmula (1) para... [Seguir leyendo]

1. Una composición que incluye un compuesto de fórmula (1) y un dialdehído polimérico para el tratamiento de enfermedades funcionales gastrointestinales (GI) o patologías relacionadas y/o para promover el aumento de peso en animales, en la que la fórmula (1) comprende: 13 Fórmula (1) en la que R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 9 , y R 10 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OH, OCH3, C2H5, OC2H5, OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OCH3, C2H5, OC2H5, OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl, o R 5 y R 6 son iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OCH3, C2H5, OC2H5, OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl y R 3 y R 4 juntos son =O, o R 4 y R 6 son iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OCH3, C2H5, OC2H5, OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl y R 3 y R 5 forman juntos un doble enlace o son =O, o R 3 y R 4 , son iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OCH3, C2H5, OC2H5. OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl y R 5 y R 6 juntos son =O; R 11 y R 12 forman juntos =CH2, o R 11 y R 12 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en H, CH3, CH2CH3 y CH2CH2CH3; y X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, SO4, I y R 13 COO, donde R 13 es CH3 o poliácidos. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R 5 y R 6 son iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OCH3, C2H5, OC2H5, OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl y R 3 y R 4 juntos son =O. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R 4 y R 6 son iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OCH3, C2H5, OC2H5, OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl y R 3 y R 5 forman juntos un doble enlace o son =O. 4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R 3 y R 4 , son iguales o distintos y se seleccionan de H, CH3, OCH3, C2H5, OC2H5. OCH2Ph, OCH2PhNO2, F o Cl y R 5 y R 6 juntos son =O. 5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que los trastornos funcionales GI o patologías relacionadas incluyen Síndrome del Intestino Irritable (SII); Enfermedad Inflamatoria del Intestino (EII), colitis, enfermedad de Crohn y enfermedad celíaca. 6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que los animales incluyen seres humanos y otros primates, aves incluyendo avicultura, ungulados incluyendo ganado bovino, ovino, cérvidos y porcino, peces incluyendo crustáceos y moluscos, reptiles, roedores, cánidos y felinos. 7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 y R 10 son hidrógeno, R 11 y R 12 forman juntos =CH2 y X - es Cl, por lo que la fórmula (1) es cloruro de berberina. 8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el dialdehído polimérico es poli(2-propenal, ácido 2-propenoico). 9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el dialdehído polimérico   es un polisacárido dialdehídico. 10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el polisacárido dialdehídico comprende un compuesto de fórmula (2): en la que cada uno de los monómeros R p y R r , se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (A) y (B) y y cada monómero R q se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en: (D) y (E) y 14 (F) y (C) (G) Fórmula (2) en la que cada R 14 puede ser igual o distinto y se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en CH2OH, COOH, CH2OCH2COOH y CH2OR 15 , donde R 15 se selecciona del grupo que consiste en CH2C6H4COOH, C6H4COOH y CH2(CH2)yCOOH donde y = 1 a 20; en la que p1 --- pn pueden ser iguales o distintos y cada uno se selecciona de forma independiente del intervalo de 0 a n; q1 --- qn pueden ser iguales o distintos y cada uno se selecciona de forma independiente del intervalo de 1 a m; r1 --- rn pueden ser iguales o distintos y cada uno se selecciona de forma independiente del intervalo de 0 a n, n es un número entero mayor que 0 y m es un número entero mayor que 1; y en la que 11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que cada uno de R p y R r es (A) y R q es (D), de modo que el dialdehído polimérico es celulosa oxidada. 12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que R 14 es CH2OH o CH2OCH2COOH. 13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que cada uno de R p y R r es (B) y R q es (E), de modo que el dialdehído polimérico es almidón o dextrina oxidados. 14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que cada uno de R p y R r es (C) y R q es (F) y/o (G) de modo que el dialdehído polimérico es dextrano oxidado. 15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, 13 o 14, en la que:   16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que: 17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el compuesto de fórmula (2) tiene un peso molecular que varía de 1.000 a 1.000.000. 18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el compuesto de fórmula (2) tiene un peso molecular que varía de 10.000 a 750.000. 19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el compuesto de fórmula (2) es insoluble en agua y tiene un tamaño de partículas que varía de 5 µm a 100 µm. 20. Una composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el compuesto de fórmula (2) tiene un tamaño de partículas que varía de 5 µm A 30 µm. 21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la relación en peso de fórmula (1) a fórmula (2) varía de 1:1 a 1:100. 22. Una composición de acuerdo con la reivindicación 21, en la que la relación en peso de fórmula (1) a fórmula (2) varía de 1:10 a 1:40. 23. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que la fórmula (1) es cloruro de berberina y la celulosa oxidada comprende monómero oxidado a un nivel de 30 a 100%. 24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 23, en la que la celulosa oxidada comprende monómero oxidado a un nivel de 40 a 60%. 25. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 para promover el aumento de peso en seres humanos y otros primates, aves, ungulados, peces, reptiles, roedores, cánidos y felinos. 26. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (1) y un dialdehído polimérico, junto con uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados de vitaminas, antibióticos, antisépticos, tensioactivos, agentes antidiarréicos, agentes antiestreñimiento, enzimas incluyendo enzimas digestivas, bacterias probióticas, hierbas, vacunas, agentes para la curación de úlceras, factores de crecimiento, giberelinas y glucanos. 27. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (1) y un compuesto de fórmula (2), junto con uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados de otros polidialdehídos, vitaminas, antibióticos, antisépticos, tensioactivos, agentes antidiarréicos, agentes antiestreñimiento, enzimas incluyendo enzimas digestivas, bacterias probióticas, hierbas, vacunas, agentes para la curación de úlceras, factores de crecimiento, giberelinas y glucanos. 28. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en la que la composición también contiene uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de aglutinantes, lubricantes, cargas, disgregantes, humectantes, agentes de suspensión, potenciadores de la viscosidad, tampones y agentes para ajustar la isotonicidad. 29. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, en la que la composición también contiene uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de aglutinantes, lubricantes, cargas, disgregantes, humectantes, agentes de suspensión, potenciadores de la viscosidad, tampones y agentes para ajustar la isotonicidad. 30. Un kit que incluye una cantidad de un compuesto de fórmula (1) y una cantidad de dialdehído polimérico para el tratamiento de trastornos funcionales gastrointestinales (GI) o patologías relacionadas que incluyen Síndrome del Intestino Irritable (SII); Enfermedad Inflamatoria del Intestino (EII) incluyendo colitis, enfermedad de Crohn y enfermedad celíaca; y para la promoción del aumento de peso en animales incluyendo seres humanos. 31. Un kit de acuerdo con la reivindicación 30, en el que la relación en peso de la cantidad de compuesto de fórmula   (1) a la cantidad de dialdehído polimérico varía de 1:1 a 1:100. 32. Un kit de acuerdo con la reivindicación 31, en el que la relación en peso de la cantidad de compuesto de fórmula (1) a la cantidad de dialdehído polimérico varía de 1:10 a 1:40. 33. Uso de un compuesto de fórmula (1) y un dialdehído polimérico en la preparación de una composición para el tratamiento de trastornos funcionales gastrointestinales (GI) o patologías relacionadas, o para promover el aumento de peso en animales, incluyendo seres humanos. 34. Uso de un compuesto de fórmula (1) y un dialdehído polimérico de acuerdo con la reivindicación 33, en el que los trastornos funcionales GI o patologías relacionadas incluyen Síndrome del Intestino Irritable (SII); Enfermedad Inflamatoria del Intestino (EII), colitis, enfermedad de Crohn y enfermedad celíaca. 35. Uso de un compuesto de fórmula (1) y un dialdehído polimérico de acuerdo con la reivindicación 33, en el que compuesto de fórmula (1) es cloruro de berberina. 36. Uso de un compuesto de fórmula (1) y un dialdehído polimérico de acuerdo con la reivindicación 33, en el que el dialdehído polimérico es poli-(2-propenal, ácido 2-propenoico). 37. Uso de un compuesto de fórmula (1) y un dialdehído polimérico de acuerdo con la reivindicación 33, en el que el dialdehído polimérico es un polisacárido dialdehídico. 38. Uso de un compuesto de fórmula (1) y un dialdehído polimérico de acuerdo con la reivindicación 37, en el que el polisacárido dialdehídico comprende un compuesto de fórmula (2). 39. Uso de un compuesto de fórmula (1) y un dialdehído polimérico de acuerdo con la reivindicación 38, en el que el compuesto de fórmula (2) es celulosa oxidada. 40. Uso de un compuesto de fórmula (1) y un dialdehído polimérico de acuerdo con la reivindicación 39, en el que: 41. Un alimento modificado que contiene 0,1 a 50 ppm de un compuesto de fórmula (1) y de 1 a 400 ppm de un dialdehído polimérico. 42. Un alimento modificado de acuerdo con la reivindicación 41, en el que el alimento contiene de 2 a 10 ppm de un compuesto de fórmula (1) y de 10 a 200 ppm de un compuesto de fórmula (2). 43. Un alimento modificado de acuerdo con la reivindicación 41, en el que la fórmula (1) es cloruro de berberina y en el que el dialdehído polimérico es celulosa oxidada. 16