Una composición oftálmica que comprende: (a) una sal de cetotifeno;

(b) una fuente de peróxido de hidrógeno que proporciona peróxido de hidrógeno en una cantidad mínima de 0.001 a 0.1 % (p/v); (c) uno o más estabilizantes de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles; (d) metilcelulosa hidroxipropilo; y (e) carboximetilcelulosa de sodio, en donde la composición está en un pH suficiente para estabilizar la sal de cetotifeno contra la oxidación mediante peróxido de hidrógeno

Antecedente de la Invención

La presente invención se relaciona con composiciones oftálmicas que comprenden cetotifeno como un agente farmacéuticamente activo, una fuente de peróxido de hidrógeno como un conservante y mejoradores de viscosidad específicos para uso en el tratamiento la conjuntivitis alérgica. Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,725,887 (la patente '887) y 5,607,698, y la Solicitud No. de Serie 11/078,209, describe y reivindica métodos para la preservación de soluciones oftálmicas utilizando peróxido de hidrógeno estabilizado solo o junto con los agentes que mejoran la viscosidad, metilcelulosa hidroxipropilo (HPMC) y carboximetilcelulosa (CMC) y las composiciones así preservadas. Sin embargo, el peróxido de hidrógeno es un agente de oxidación fuerte. Muchas sustancias químicas o fármacos no son compatibles con peróxido de hidrógeno, es decir, son susceptibles a la oxidación química mediante peróxido de hidrógeno. El cetotifeno es un agente farmacéuticamente activo susceptible a la oxidación química. Las composiciones de cetotifeno estables (que contienen peróxido de hidrógeno como un conservante pueden formular las composiciones en un pH acídico, por ejemplo, en un pH de 3.5 a 6.0, como se describe en la solicitud de Tsao, F., Wong, M. and Yen, S. presentada el mismo día como la actual solicitud. La aplicación ocular de las composiciones de cetotifeno estables mencionadas anteriormente particularmente en altas concentraciones de cetotifeno, por ejemplo, 0.05% de cetotifeno, sin embargo, pueden causar picazón en el ojo.

La WO00109981 describe una solución oftálmica que comprende soluciones de clorito/H2O2 (peróxido de hidrógeno) suficientemente estables formuladas en combinación con lubricantes aniónicos y/o no iónicos poliméricos. En la WO03059069 se describe una solución oftálmica acuosa que comprende en peso: 0.2% de hidroxipropilmetilcelulosa, 0.27% de cloruro de sodio, 0.12% de cloruro de potasio, 0.5% de ácido bórico, 0.05% de dihidrato de cloruro de sodio, 0.006% de dietilenotriamina penta (metileno de ácido fosfónico), y 0.028% de tetrahidrato de peroborato de sodio, en donde el pH de dicha solución está entre aproximadamente 6.8 y aproximadamente 7.0. Uno de los agentes activos que se puede incorporar es cetotifeno/fumarato cetotifeno. En la US2002/0127281 una solución oftálmica acuosa conservada comprende (a) una fuente de peróxido de hidrógeno - suficiente para proporcionar peróxido de hidrógeno en una cantidad de aproximadamente 2 ppm a 1000 ppm, a saber peróxido de hidrógeno, peroborato de sodio, peróxido de sodio o peróxido de urea, (b) uno o más estabilizantes de peróxido de hidrógeno (penta triamina dietileno (ácido metilenofosfónico, 0.002-0.03%), (c) carboximetilcelulosa, (d) una solución acuosa con un pH de entre aproximadamente 8.0 y 10.5. Ahora se ha encontrado que la comodidad del ojo de estas composiciones estables formuladas con altas concentraciones de cetotifeno y HPMC se puede mejorar mediante la adición de CMC. Adicionalmente, se ha encontrado que la biodisponibilidad de las composiciones de cetotifeno estables se puede mejorar mediante la adición de HPMC solo o combinado con CMC, así que proporciona composiciones de cetotifeno cómodas, estables que tienen eficacia clínica significativamente duradera durante por lo menos 16 horas. Resumen de la Invención

En un aspecto, se proporciona una composición oftálmica que comprende:

(a) una sal de cetotifeno;

(b) una fuente de peróxido de hidrógeno que proporciona peróxido de hidrógeno en una cantidad mínima de 0.001 a 0.1% (p/v);

40 (c) uno o más estabilizantes de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles;

(d) metilcelulosa hidroxipropilo; y

(e) carboximetilcelulosa de sodio, en donde la composición está en un pH suficiente para estabilizar la sal de cetotifeno contra la oxidación mediante peróxido de hidrógeno.

En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento y la prevención de la conjuntivitis alérgica que

45 comprende administrar tópicamente a un sujeto que sufre de o es susceptible a la conjuntivitis alérgica una cantidad efectiva de una composición oftálmica que comprende:

**(Ver fórmula)**

(a) una sal de cetotifeno;

(b) una fuente de peróxido de hidrógeno que proporciona peróxido de hidrógeno en una cantidad mínima de 0.001 a

0.1 % (p/v);

(c) uno o más estabilizantes de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles;

5 (d) metilcelulosa hidroxipropilo; y

(e) carboximetilcelulosa, en donde la composición está en un pH suficiente para estabilizar la sal de cetotifeno de la oxidación mediante peróxido de hidrógeno.

Descripción Detallada de la Invención

La presente invención está dirigida a composiciones oftálmicas estables que comprenden una sal de cetotifeno, una fuente de peróxido de hidrógeno que proporciona peróxido de hidrógeno en una cantidad mínima de 0.001 a 0.1 % (p/v), uno o más estabilizantes de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles, HPMC y CMC. Las composiciones se formulan en un pH suficiente para estabilizar la sal de cetotifeno contra la oxidación mediante peróxido de hidrógeno por ejemplo, en un pH de 3.5 a 6.0. Así, la forma ácida de cetotifeno es más estable que la forma neutra del cetotifeno. La inclusión de CMC a composiciones de cetotifeno que contienen HPMC formuladas en un pH que estabiliza el cetotifeno contra la oxidación mediante peróxido de hidrógeno mejora la comodidad de las composiciones estabilizadas luego de la aplicación en el ojo. Las composiciones de cetotifeno estabilizadas que contienen HPMC y CMC también poseen un coeficiente de partición que es aproximadamente tres veces mayor que las composiciones de cetotifeno/peróxido de hidrógeno que contienen glicerol (ver Ejemplos 1 y 3), que indica que la adición de HPMC y CMC a esta composición, también puede mejorar la penetración del fármaco e incrementar la biodisponibilidad del fármaco. Ya que la inclusión de HPMC y CMC a las composiciones de cetotifeno estabilizadas puede mejorar la penetración del fármaco e incrementar la biodisponibilidad del fármaco se soporta adicionalmente mediante los resultados de los estudios clínicos descritos aquí que demuestran que estas composiciones son eficaces en tratar y prevenir la conjuntivitis alérgica y poseen una larga duración de acción con reducción de la picazón clínicamente significativa que persiste de 16 horas después de la dosificación (Ver Ejemplo 4). En vista de esta eficacia clínica durante por lo menos 16 horas, las composiciones oftálmicas de la presente invención se pueden administrar una vez por día.

La sal de cetotifeno es, por ejemplo, clorhidrato de cetotifeno, bromhidrato de cetotifeno, pamoato de cetotifeno, maleato de cetotifeno, sulfato de cetotifeno y fumarato cetotifeno. Una sal de cetotifeno preferida es fumarato cetotifeno. La concentración de la sal de cetotifeno es típicamente de 0.01 a 0.1 % (peso/volumen, p/v) y es preferiblemente de 0.02 a 0.06% (p/v).

Las cantidades pequeñas de los compuestos peroxi estabilizados con un estabilizante de peróxido de hidrógeno, especialmente penta triamina dietileno (metileno de ácido fosfónico) o ácido 1-hidroxietilideno-1,1-difosfónico se pueden utilizar como un conservante para las composiciones oftálmicas de la invención. Una fuente de peróxido de hidrógeno es cualquier compuesto peroxi que se hidroliza en agua para producir peróxido de hidrógeno. Ejemplos de fuentes peróxido de hidrógeno que proporciona una cantidad efectiva resultante de peróxido de hidrógeno, incluyen peroborato de sodio, tetrahidrato de peroborato de sodio, peróxido de sodio y peróxido de urea. Se ha encontrado que el ácido peracético, un compuesto peroxi orgánico, no se puede estabilizar utilizando el actual sistema.

La fuente de peróxido de hidrógeno está presente en una cantidad suficiente por resultar en de 0.001 a 0.1% (p/v) de peróxido de hidrógeno, y preferiblemente de 0.001 a 0.01% (p/v). Como un ejemplo, la fuente de peróxido de

40 hidrógeno, tetrahidrato de peroborato de sodio, pueden estar presentes en una cantidad de de 0.005 a 0.5%(p/v).

Un "estabilizante de peróxido de hidrógeno", como se utiliza aquí, significa cualquiera de los estabilizantes conocidos de compuestos peroxi que incluyen fosfonatos, fosfatos, estanatos, etc. También se pueden utilizar sales fisiológicamente compatibles de ácidos fosfónicos, tal como penta triamina dietileno (ácido metileno-fosfónico)... [Seguir leyendo]

1. Una composición oftálmica que comprende:

(a) una sal de cetotifeno;

(b) una fuente de peróxido de hidrógeno que proporciona peróxido de hidrógeno en una cantidad mínima de 0.001 a

0.1 % (p/v);

(c) uno o más estabilizantes de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles;

(d) metilcelulosa hidroxipropilo; y

(e) carboximetilcelulosa de sodio, en donde la composición está en un pH suficiente para estabilizar la sal de cetotifeno contra la oxidación mediante peróxido de hidrógeno.

2. La composición de la Reivindicación 1, en donde el pH de la composición es de 3.5 a 6.0.

3. La composición de la Reivindicación 2, en donde el pH de la composición es de 4.0 a 5.3.

4. La composición de la Reivindicación 1, en donde la sal de cetotifeno es fumarato cetotifeno en una concentración de 0.01 a 0.1% (p/v).

5. La composición de la Reivindicación 1, en donde la fuente de peróxido de hidrógeno se selecciona del grupo que consiste de peroborato de sodio, tetrahidrato de peroborato de sodio, peróxido de sodio y peróxido de urea.

6. La composición de la Reivindicación 1, en donde la fuente de peróxido de hidrógeno es de 0.001 y 0.01% (p/v).

7. La composición de la Reivindicación 1, en donde el uno o más estabilizantes de peróxido de hidrógeno se seleccionan del grupo que consiste de penta triamina dietileno (metileno de ácido fosfónico), ácido 1-hidroxietilideno1,1-difosfónico y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

8. La composición de la Reivindicación 7, en donde la composición comprende de 0.001 a 0.02% (p/v) de penta triamina dietileno (metileno de ácido fosfónico) o una sal fisiológicamente compatible del mismo.

9. La composición de la Reivindicación 7, en donde la composición comprende de 0.002 a 0.2% (p/v) de ácido 1hidroxietilideno-1,1-difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo.

10. La composición de la Reivindicación 1, en donde la composición comprende adicionalmente un agente que mejora la tonicidad.

11. La composición de la Reivindicación 1, en donde la concentración de metilcelulosa hidroxipropilo es de 0.005 a 1% (p/v) y en donde la concentración de carboximetilcelulosa de sodio es de 0.005 a 0.5% (p/v).

12. La composición de la Reivindicación 11, en donde la concentración de metilcelulosa hidroxipropilo es de 0.1 a 0.5% (p/v) y en donde la concentración de carboximetilcelulosa de sodio es de 0.04 a 0.4% (p/v).

13. Una composición oftálmica que comprende: a) 0.069% (p/v) de fumarato cetotifeno; b) 0.028% (p/v) de tetrahidrato de peroborato de sodio; c) 0.006% (p/v) de dietilenotriamina penta(metileno de ácido fosfónico), d) 0.3% (p/v) de HPMC; y e) 0.1% (p/v) de CMC, en donde la composición está en un pH de 4.0 a 5.3.

14. Una cantidad efectiva de una composición oftálmica que comprende:

(a) una sal de cetotifeno;

(b) una fuente de peróxido de hidrógeno que proporciona peróxido de hidrógeno en una cantidad mínima de 0.001 a 0.1% (p/v);

(c) uno o más estabilizantes de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles;

(d) metilcelulosa hidroxipropilo; y

**(Ver fórmula)**

5 (e) carboximetilcelulosa, en donde la composición está en un pH suficiente para estabilizar la sal de cetotifeno de la oxidación mediante peróxido de hidrógeno para uso para ser administrado tópicamente a un sujeto que sufre de o es susceptible a la conjuntivitis alérgica para tratar y prevenir la conjuntivitis alérgica.

15. La composición oftálmica de la Reivindicación 14, en donde la composición está en un pH de 4.0 a 5.3.

16. La composición oftálmica de la Reivindicación 14, en donde la sal de cetotifeno es fumarato cetotifeno en una 10 concentración de 0.01 a 0.2% (p/v).

17. La composición oftálmica de la Reivindicación 14, en donde la fuente de peróxido de hidrógeno se selecciona del grupo que consiste de peróxido de hidrógeno, peroborato de sodio, tetrahidrato de peroborato de sodio, peróxido de sodio y peróxido de urea.

18. La composición oftálmica de la Reivindicación 14, en donde la concentración de la fuente de peróxido de 15 hidrógeno es de 0.001 a 0.01 % (p/v).

19. La composición oftálmica de la Reivindicación 14, en donde el uno o más estabilizantes de peróxido de hidrógeno se seleccionan del grupo que consiste de penta triamina dietileno (metileno de ácido fosfónico), ácido 1hidroxietilideno-1,1-difosfónico y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

20. La composición oftálmica de la Reivindicación 19, en donde la composición comprende de 0.001 a 0.02% (p/v) 20 de penta triamina dietileno (metileno de ácido fosfónico) o una sal fisiológicamente compatible del mismo.

21. La composición oftálmica de la Reivindicación 19, en donde la composición comprende de 0.002 a 0.2% (p/v) de ácido 1-hidroxietilideno-1,1-difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo.

22. La composición oftálmica de la Reivindicación 14, en donde la composición comprende adicionalmente un

agente de ajuste de la tonicidad seleccionado del grupo que consiste de manitol, sorbitol, glicerol, haluros de metal 25 álcali, fosfatos, hidrogen fosfato y boratos en una cantidad de 0.01 a 1% (p/v).

23. La composición oftálmica de la Reivindicación 14, en donde la composición oftálmica comprende: a) 0.069% (p/v) de fumarato cetotifeno; b) 0.028% (p/v) de tetrahidrato de peroborato de sodio; c) 0.006% (p/v) de dietilenotriamina penta(metileno de ácido fosfónico), d) 0.30% (p/v) de HPMC; y e) 0.10% (p/v) de CMC, en donde la composición está en un pH de 4.0 a 5.3.

24. La composición oftálmica de la Reivindicación 23, en donde la composición oftálmica se administra una vez al día.

25. La composición oftálmica de la Reivindicación 1 para uso en prevenir y tratar la conjuntivitis alérgica. 35