COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE CALCITONINA.

Una composición farmacéutica oral sólida en forma de un comprimido o caplet,

que comprende calcitonina, el agente de administración 5-CNAC y crospovidona como excipiente.

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a composiciones orales para la administración de agentes farmacológicamente activos, a métodos para acentuar la biodisponibilidad de agentes farmacológicamente activos administrados por vía oral, y a métodos de tratamiento y/o prevención de enfermedades en mamíferos, particularmente en humanos, por administración oral de un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la invención.

10 2. Descripción del estado de la técnica

La administración oral de agentes farmacológicamente activos es en general la vía de administración a elegir puesto que la misma resulta conveniente, relativamente fácil y en general sin dolor, dando ello como resultado una mayor aceptación del paciente con respecto a otros métodos de administración. Sin embargo, barreras biológicas, químicas y físicas, tales como variación del pH en el tracto gastrointestinal, potentes enzimas digestivas y 15 membranas gastrointestinales impermeables al agente activo, hacen que la administración oral de algunos agentes farmacológicamente activos a mamíferos resulte problemática, por ejemplo, la administración oral de calcitoninas, que son hormonas polipéptidas de cadena larga secretadas por las células parafoliculares de la glándula tiroides en mamíferos y por la glándula ultimobranquial de aves y peces, ha resultado ser difícil debido, al menos en parte, a la insuficiente estabilidad de la calcitonina en el tracto gastrointestinal así como a la incapacidad de la calcitonina para

20 ser transportada fácilmente a través de las paredes intestinales al interior de la corriente sanguínea.

Las Patentes US Nos. 5.773.647 y 5.866.536 describen composiciones para la administración oral de agentes activos, tales como heparina y calcitonina, con aminoácidos modificados, tales como ácido N-(5clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico (SNAD) y ácido N-(8-[2hidroxibenzoil]amino)caprílico (SNAC). Además, la WO 00/059863 describe las sales disódicas de fórmula I

**(Ver fórmula)**

25 Fórmula I en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, -OH, -NR8R7, halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; R5 es alquileno C5-C16 sustituido o insustituido, alquenileno C12-C16 sustituido o insustituido, alquil(C1-C12)arileno 30 sustituido o insustituido o aril(alquileno C1-C12); y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, oxígeno o alquilo C1-C4; e hidratos y solvatos de las mismas, como particularmente eficientes para la administración oral de agentes activos, tales como calcitonina, ciclosporina y heparina.

La presente descripción describe composiciones farmacéuticas que proporcionan una biodisponibilidad oral 35 todavía más grande de agentes farmacológicamente activos, por ejemplo péptidos tales como calcitonina.

Resumen de la invención

En consecuencia, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que, de manera muy sorprendente, acentúan en gran medida la biodisponibilidad oral de agentes activos, en particular péptidos. Concretamente, la invención proporciona una composición farmacéutica oral sólida en forma de un comprimido o

40 caplet, que comprende calcitonina, el agente de administración 5-CNAC y crospovidona como un excipiente.

Según otra modalidad, la invención está dirigida a un método para acentuar la biodisponibilidad oral de una calcitonina, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto necesitado de dicha calcitonina una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.

De acuerdo con otra modalidad más, la invención está dirigida a un método de tratamiento de

**(Ver fórmula)**

enfermedades relacionadas con los huesos y trastornos de calcio, que comprende administrar a un paciente necesitado de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con la presente invención. En una modalidad relacionada, la presente invención proporciona la composición de la invención para su uso en un método de tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos y trastornos de calcio.

Otras características y ventajas de la invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

Descripción detallada de la invención

Los agentes farmacológicamente activos adecuados para utilizarse en la presente invención son calcitoninas. Las calcitoninas presentan una utilidad farmacéutica variable y comúnmente se utilizan en el tratamiento de, por ejemplo, enfermedad de Paget, hipercalcemia y osteoporosis postmenopáusica. En el comercio pueden encontrarse diversas calcitoninas, incluyendo calcitoninas de salmón, cerdo y anguila, y comúnmente se utilizan para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedad de Paget, hipercalcemia de malignidad y osteoporosis. La calcitonina puede ser cualquier calcitonina, incluyendo fuentes naturales, sintéticas o recombinantes de la misma, así como derivados de calcitonina tal como 1,7-Asu-calcitonina de salmón. Las composiciones pueden comprender una sola calcitonina o cualquier combinación de dos o más calcitoninas. La calcitonina preferida es calcitonina de salmón sintética.

Las calcitoninas son comercialmente disponibles o pueden ser sintetizadas por métodos conocidos.

La cantidad de agente farmacológicamente activo es en general una cantidad eficaz para llevar a cabo la finalidad proyectada, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menor de esa cantidad cuando ha de administrarse una pluralidad de las composiciones, es decir, la cantidad eficaz total puede ser administrada en unidades de dosificación acumulativa. La cantidad de agente activo puede también ser mayor que la cantidad eficaz cuando la composición proporciona una liberación sostenida del agente farmacológicamente activo. La cantidad total de agente activo a utilizar puede ser determinada por métodos conocidos para los expertos en la materia. Sin embargo, debido a que las composiciones pueden suministrar el agente activo de un modo más eficiente que las composiciones del estado de la técnica, se pueden administrar a un sujeto cantidades de agente activo menores de aquellas utilizadas en las formas de unidades de dosificación o sistemas de suministro anteriores, al tiempo que se consigue todavía los mismos niveles en sangre y/o efectos terapéuticos.

Cuando el agente farmacológicamente activo es calcitonina de salmón, la dosificación adecuada variará, como es lógico, en función, por ejemplo, del hospedante y de la naturaleza y severidad del estado a tratar. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de alrededor de 0,5 μg/kg a 10 μg/kg de peso corporal del animal, preferentemente de 1 μg/kg a 6 μg/kg de peso corporal del animal.

El agente farmacológicamente activo comprende en general de 0,05 a 70% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica global, con preferencia una cantidad de 0,01 a 50% en peso, más preferentemente de 0,3 a 30% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica global.

La crospovidona puede ser cualquier crospovidona. La crospovidona es un homopolímero reticulado sintético de N-vinil-2-pirrolidona, también conocida como 1-etenil-2-pirrolidinona, que tiene un peso molecular de

1.000.000 o más. Crospovidonas comercialmente disponibles incluyen Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10 de ISP, KollidonCL, de BASF Corporation. La crospovidona preferida es Polyplasdone XL.

Como se ha indicado anteriormente, las crospovidonas se encuentran disponibles en el comercio. Alternativamente, pueden ser sintetizadas por procedimientos conocidos.

La crospovidona está presente generalmente en las composiciones en una cantidad de 0,5-50% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica global, con preferencia una cantidad de 2-25%, más preferentemente 5-20% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.

El agente de administración útil en la presente descripción es ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5CNAC), ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico (SNAD) y ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico (SNAC)... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica oral sólida en forma de un comprimido o caplet, que comprende calcitonina, el agente de administración 5-CNAC y crospovidona como excipiente.

5 2. Una composición según la reivindicación 1, en donde la calcitonina es calcitonina de salmón.

3. Una composición según la reivindicación 1 o reivindicación 2, que comprende además celulosa microcristalina como diluyente.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende estearato de magnesio como lubricante.

10 5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente de administración es la sal disódica de 5-CNAC.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método de tratamiento de enfermedades relacionadas con los huesos y de trastornos de calcio.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método para acentuar la 15 biodisponibilidad oral de calcitonina administrada a un paciente necesitado de la misma.