Composiciones farmacéuticas para uso oral para tratar a pacientes afectados por la obesidad,

caracterizadas porque comprenden, como principio activo, orlistat solubilizado en mezclas de hidrocarburos saturados farmacéuticamente aceptables obtenidos del petróleo, y uno o más tensioactivos

Descripción Estado de la técnica [0001] Orlistat es un principio activo que pertenece al grupo de agentes terapéuticos anti-obesidad de fórmula

**(Ver fórmula)**

Se administra orlistat conjuntamente con dietas bajas en calorías para tratar a pacientes afectados por la obesidad que tienen un índice de masa corporal (IMC) mayor que o igual a 30 kg/m2, o pacientes con sobrepeso con un IMC ≥ 28 kg/m2 con factores de riesgo asociados. [0003] Orlistat es una sustancia que, desde un punto de vista tecnológico, tiene algunos problemas de estabilidad; a este respecto el principio activo orlistat tiene un bajo punto de fusión (aproximadamente 44ºC) y experimenta hidrólisis rápida en presencia de agua o humedad. Los estudios de estabilidad del material de partida, en condiciones ICH (25ºC, HR del 65%) muestran el 15% de degradación del principio activo tras 7 días de almacenamiento. [0004] Además, la degradación es directamente proporcional a la temperatura; a una temperatura de 40ºC y HR del 75% la degradación es mayor que el 40%. [0005] Con el fin de superar dicha degradación, se han producido formulaciones en cápsulas blandas tal como se describe en la patente estadounidense 4.598.089 presentada el 18 de junio de 1984 en las que se disolvió el principio activo en la mezcla de triglicéridos NEOBEE M-5, y luego se distribuyó en cápsulas de gelatina blandas.

Posteriormente, en la patente estadounidense 6.004.996 presentada el 6 de enero de 1998, se describió una formulación en gránulos/grageas que contiene como excipiente un estabilizador que puede controlar el grado de humedad y no degradar el orlistat. Esta formulación contiene excipientes tales como: diluyentes, tensioactivos y disgregantes. [0007] En la patente estadounidense 6.358.522 presentada el 10 de agosto de 1999, se describen formulaciones en forma de comprimidos masticables y en polvo que contienen orlistat combinado con un agente espesante y un emulsionante. [0008] En los documentos WO 01/19340 A y WO 01/19378 A se describen adicionalmente cápsulas que comprenden orlistat.

Sumario de la invención [0009] La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica basada en orlistat solubilizado en mezclas de hidrocarburos saturados obtenidos de petróleo. Estas sustancias debido a su lipofilia no contienen agua, solubilizándose fácilmente el orlistat en las mismas. Entonces se añade un tensioactivo iónico, no iónico o anfótero a la disolución de orlistat obtenida. [0010] Sorprendentemente, se encuentra que la formulación así obtenida es estable con un excelente perfil de disolución in vitro.

Descripción detallada de la invención [0011] La invención se refiere a preparaciones farmacéuticas altamente estables para tratar la obesidad que contienen orlistat como principio activo. [0012] Se solubiliza el orlistat en mezclas de hidrocarburos saturados farmacéuticamente aceptables obtenidos del petróleo, con una razón de principio activo:disolvente de entre 1:0,5 y 1:10, preferiblemente entre 1:1 y 1:2. [0013] Los aceites minerales adecuados son aceite de parafina, aceite de parafina ligera, parafina líquida y parafina líquida ligera (tal como se describe en la Farmacopea Europea). El producto parafina dura descrito en la Farmacopea Europea, aunque tiene una consistencia cerosa, también ha mostrado una excelente capacidad para solubilizar orlistat, o bien solo o bien mezclado con otros aceites parafínicos. [0014] El aceite mineral parafina líquida tiene una densidad relativa de 0,82 - 0,89. [0015] El aceite mineral parafina líquida ligera tiene una densidad relativa de 0,810 - 0,875. [0016] El producto parafina dura tiene un punto de fusión de 50 - 61ºC. [0017] La disolución de orlistat en mezclas de hidrocarburos saturados obtenidas del petróleo se complementa además con uno

o más tensioactivos iónicos, no iónicos o anfóteros en una razón de principio activo:tensioactivo de entre 1:0,001 y 1:1, preferiblemente entre 1:0,01 y 1:0,05. [0018] Ejemplos de tensioactivos adecuados son laurilsulfato de sodio, polisorbato 20, 60, 80, alquilamidobetaína y fosfolípidos, o bien tomados individualmente o bien mezclados entre sí. Otros tensioactivos útiles para implementar la presente invención son: ricinoleato de macrogolglicerol, hidroxiestearato de macrogolglicerol, polisorbato 20, polisorbato 21, polisorbato 40, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 81, polisorbato 85, polietanoleato de alcohol laurílico, lecitinas de soja, maíz o huevo, lecitinas purificadas hasta el punto del 60, 70, 80, 90 y 95% de fosfatidilcolina y el 80, 90 y 100% de fosfatidilcolina hidrogenada. [0019] La disolución de principio activo en el aceite parafínico que contiene el tensioactivo puede insertarse en cápsulas blandas o cápsulas de gelatina duras. [0020] A continuación, se facilitan algunos ejemplos puramente ilustrativos de la invención con datos de estabilidad y solubilidad relativa de los productos preparados.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Cápsulas blandas

Principio Activo: Orlistat 120.000 mg Excipientes para el relleno: aceite de parafina ligera 280.140 mg Laurilsulfato de sodio 2.805 mg Excipientes para la cubierta: Gelatina 132.800 mg Glicerol 77.200 mg Dióxido de titanio 6.200 mg Características de la cápsula: 10 oval D

5 Método de preparación

Preparación del relleno

Se introdujeron 0,350 kg de aceite de parafina ligera en un recipiente de acero inoxidable y, agitando suavemente con paletas giratorias, se añadieron 0,0035 kg de laurilsulfato de sodio. Se continuó agitando hasta la completa disolución del tensioactivo. [0023] Se añadió el orlistat (0,15 kg) a la disolución así obtenida, agitando cuidadosamente hasta la completa disolución. [0024] Se desaireó la disolución así obtenida y se mantuvo en vacío.

Preparación de la cubierta

Se introdujeron 9,41 kg de agua purificada en un recipiente equipado con agitador y camisa de calentamiento, controlándose la temperatura a 80ºC. [0026] Mientras se agitaba vigorosamente se añadieron el glicerol (6,76 kg) y la gelatina (12,65 kg), al agua calentada hasta la completa disolución. [0027] Se mantuvo la disolución de gelatina/ glicerol/agua así obtenida a vacío, controlando la temperatura a 80ºC.

Entonces se añadió el agente colorante a esta disolución, preparado mediante dispersión de dióxido de titanio (0,59 kg) en glicerol (0,59 kg) con un turboemulsionador. [0029] Se añadió la dispersión de dióxido de titanio en glicerol a la disolución de gelatina/glicerol/agua para dispersar el colorante mientras se mantenía la temperatura siempre a 80ºC.

Encapsulación

Por medio de una máquina de encapsulación, se colocó la masa de recubrimiento en las dos tolvas apropiadas y se hizo pasar a través de laminadoras a 60ºC de manera que formó el recubrimiento. [0031] Se moldearon las láminas a través de rodillos adecuados y se insertaron 403,0 mg de la disolución de orlistat entre las dos láminas de gelatina con una aguja de dosificación adecuada.

Secado

Se colocaron las cápsulas así preparadas en tubos de secado giratorios y, tras el secado previo, se colocaron en estantes adecuados en armarios de temperatura controlada a 2122ºC y HR del 20% durante 1-2 días.

Pruebas de solubilidad [0033] Se caracterizó el perfil de disolución in vitro según la siguiente metodología:

• Método: USP

• Aparato: Paddle II

• Medio: tapón de fosfato pH 6,9

• Volumen: 900 ml

• Velocidad de rotación: 100 r.p.m

• Temperatura: 37ºC

Resultados de solubilidad (%)

Se sometieron las preparaciones a base de orlistat en cápsulas blandas a estudios de estabilidad ICH en condiciones de 25ºC y HR del 60%, 30ºC y HR del 70% y 40ºC y HR del 75% y demostraron una excelente estabilidad del principio activo. [0036] Se determinaron las valoraciones del principio activo mediante análisis con HPLC con red de diodos MD1510, usando 70:30 de metanol:agua como la fase móvil, con una columna Licrosfera RP8 125 x 4 mm, 5 mcm (Merck), a una longitud de onda de 210 nm.

Resultados de estabilidad:

15 [0037]

1. Composiciones farmacéuticas para uso oral para tratar a pacientes afectados por la obesidad, caracterizadas porque comprenden, como principio activo, orlistat solubilizado en mezclas de hidrocarburos saturados farmacéuticamente aceptables obtenidos del petróleo, y uno o más tensioactivos.

2. Composiciones según la reivindicación 1, en las que la mezcla de hidrocarburos saturados es aceite de parafina

o aceite de parafina ligera.

3. Composiciones según la reivindicación 1, en las que la mezcla de hidrocarburos saturados es el producto parafina líquida ligera tal como se identifica en la Farmacopea Europea (densidad relativa de desde 0,810 hasta 0,875).

4. Composiciones según la reivindicación 1, en las que la mezcla de hidrocarburos saturados es el producto parafina líquida tal como se identifica en la Farmacopea Europea (densidad relativa de desde 0,82 hasta 0,89).

5. Composiciones según la reivindicación 1, en las que la mezcla de hidrocarburos saturados es el producto parafina dura tal como se identifica en la Farmacopea Europea (punto de fusión de desde 50 hasta 61ºC).

6. Composiciones según la reivindicación 1, en las que la mezcla de hidrocarburos saturados es una mezcla de proporción variable de 2 ó 3 de los productos elegidos del grupo que consiste en aceite de parafina, aceite de parafina ligera, parafina líquida ligera, parafina líquida y parafina dura en todas las combinaciones cuantitativas posibles.

7. Composiciones según la reivindicación 1, en las que los tensioactivos pueden ser iónicos, no iónicos o anfóteros, como un tensioactivo único o en una mezcla.

8. Composiciones según la reivindicación 7, en las que el tensioactivo es laurilsulfato de sodio solo o mezclado con otros tensioactivos.

9. Composiciones según la reivindicación 7, en las que el tensioactivo se elige del grupo de polisorbato 20, 60, 80 y mezclas de los mismos.

10. Composiciones según la reivindicación 7, en las que el tensioactivo se elige del grupo de alquilamidobetaínas y mezclas de las mismas.

11. Composiciones según la reivindicación 7, en las que el tensioactivo se elige del grupo de fosfolípidos y mezclas de los mismos.

12. Composiciones según la reivindicación 7, en las que el tensioactivo, o la mezcla de tensioactivos, se elige del grupo que consisten en ricinoleato de macrogolglicerol, hidroxiestearato de macrogolglicerol, polisorbato 20, polisorbato 21, polisorbato 40, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 81, polisorbato 85, polietanoleato de alcohol laurílico, lecitinas de soja, maíz o huevo, lecitinas purificada hasta el punto del 60, 70, 80, 90 y 95% de fosfatidilcolina y el 80, 90 y 100% de fosfatidilcolina hidrogenada.

13. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 1 encerradas en cápsulas blandas.

14. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 1 encerradas en cápsulas de gelatina duras.

15. Composiciones según la reivindicación 1, en las que la razón de orlistat con respeto a la mezcla de hidrocarburos saturados que actúa como disolvente está entre 1:0,5 y 1:10.

16. Composiciones según la reivindicación 14, en las que la razón de orlistat con respecto a la mezcla de hidrocarburos saturados que actúa como disolvente está entre 1:1 y 1:2.

17. Composiciones según la reivindicación 1, en las que la razón de disolución de principio activo:tensioactivo está entre 1:0,001 y 1:1.

18. Composiciones según la reivindicación 16, en las que la razón de disolución de principio activo:tensioactivo está entre 1:0,01 y 1:0,05.